Цель работы – анализ эффективности и переносимости перампанела в дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией, которые находились под наблюдением в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки (включая Институт детской неврологии и эпилепсии / Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки), с акцентом на очередность назначения перампанела (с выделением групп ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом).

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 270 пациентов в возрасте 4–43 года (из них 125 пациентов мужского пола и 145 пациентов женского пола; 255 детей и подростков от 4 до 18 лет; 15 пациентов старше 18 лет; учитывался возраст пациентов на момент назначения перампанела; средний возраст – 11,8 года), принимавших перампанел, у которых были получены катамнестические данные за период лечения 6 мес и более в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки.

Распределение пациентов по этиологии: структурная и предположительно структурная фокальная эпилепсия – 114 пациентов, генетическая и предположительно генетическая эпилепсия – 120 пациентов (включая синдромы Драве и Ангельмана, болезнь Лафоры, мутации в генах PCDH19, PHACTR1, CDKL5, ARX, PING, SCN2A, KIAA2022, хромосомные микроделеции и др.), фокальная эпилепсия неустановленной этиологии – 36 пациентов. Во всех случаях перампанел применялся в качестве дополнительного антиэпилептического препарата (АЭП), чаще всего в комбинации с вальпроатом. На втором месте были препараты карбамазепин и окскарбазепин, вигабатрин, этосуксимид (в большинстве случаев в сочетании с вальпроатом), леветирацетам, топирамат; значительно реже – другие АЭП. Титрация препарата осуществлялась согласно рекомендациям в общей характеристике лекарственного препарата (увеличение дозы по 2 мг каждые 1–2 нед) до терапевтической дозы, которая составляла 4–12 мг / сут однократно на ночь. Большинство пациентов принимали перампанел в дозе 6 мг.

Общая длительность терапии перампанелом варьировала от 4 мес до 11 лет. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа – назначение перампанела в качестве 2-го по очередности препарата в дополнительной терапии (21 пациент); 2-я группа – назначение перампанела в качестве 3-го по очередности препарата в дополнительной терапии (54 пациента); 3-я группа – назначение перампанела не ранее чем 4-м и более по очередности АЭП в дополнительной терапии (195 пациентов). 1-я и 2-я группы рассматривались как группы ранней дополнительной терапии перампанелом, 3-я группа – как группа поздней дополнительной терапии перампанелом.

Критериями эффективности были доля (в процентах) респондеров (пациентов, у которых получен высокий терапевтический ответ со снижением частоты приступов не менее чем на 50 % по сравнению с исходной, включая пациентов в ремиссии), доля пациентов с достигнутой ремиссией приступов (ремиссией считалось отсутствие приступов на протяжении не менее 6 мес). Пациенты, у которых частота приступов уменьшалась менее чем на 50 %, были отнесены в группу «без существенного эффекта». Пациенты, у которых терапевтический эффект отсутствовал или отмечалась аггравация (повышение частоты и / или тяжести приступов) при введении перампанела или при замене другого АЭП на перампанел, были отнесены в группу «отсутствие эффекта или аггравация». Также оценивался показатель удержания на терапии через 6 и 12 мес лечения. Критериями переносимости были частота побочных эффектов и доля пациентов, у которых перампанел был отменен в связи с выраженными побочными эффектами.  

Результаты. В общей группе пациентов (n = 270) доля респондеров составила 76 % (206 из 270), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 21,4 % (58 из 270), доля пациентов без существенного эффекта – 19,6 % (53 из 270), доля пациентов без эффекта или с аггравацией приступов – 4 % (11 из 270). В 1-й группе ранней дополнительной терапии перампанелом (назначение перампанела в качестве 2-го по очередности препарата в дополнительной терапии (21 пациент)) ремиссия длительностью не менее 6 мес была достигнута у 38 % (8 из 21) пациентов, общая доля респондеров (с ответом на терапию перампанелом не менее 50 %) составила 95,2 % (20 из 21); отсутствие существенного эффекта отмечено только у 1 пациента. Во 2-й группе ранней дополнительной терапии перампанелом (54 пациента) доля респондеров составила 83 % (45 из 54), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 25,9 % (14 из 54), доля пациентов без существенного эффекта – 16,7 % (9 из 54); случаев аггравации не зарегистрировано. Суммарный анализ эффективности в 2 группах ранней дополнительной терапии перампанелом (75 пациентов) показал, что доля респондеров составила 86,7 % (65 из 75), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 29,3 % (22 из 75), доля пациентов без существенного эффекта – 10 из 75 (13,3 %); случаев аггравации не зарегистрировано. В 3-й группе поздней дополнительной терапии перампанелом (195 пациентов) доля респондеров составила 72,3 % (141 из 195), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 18,4 % (36 из 195), доля пациентов без существенного эффекта – 22 % (43 из 195), доля пациентов без эффекта или с аггравацией приступов – 5,6 % (11 из 195).

Таким образом, отмечались значительные различия по показателям эффективности в группах ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом: доля пациентов с ремиссией и доля респондеров составили 29,3 и 86,7 % соответственно в группе ранней дополнительной терапии и 18,4 и 72,3 % в группе поздней дополнительной терапии. Хотя в связи с существующими общими тенденциями перампанел в большинстве случаев был назначен в поздней дополнительной терапии (не ранее чем 4-м по счету АЭП), и, соответственно, группы ранней и поздней дополнительной терапии значительно различались по числу пациентов, полученные нами результаты позволяют прогнозировать значительное повышение эффективности перампанела при изменении тенденции в сторону назначения перампанела в ранней дополнительной терапии, на возможно более раннем этапе заболевания.

Следует отметить, что, несмотря на то что бóльшая часть пациентов получала перампанел при его назначении в поздней дополнительной терапии, общие показатели эффективности лечения перампанелом в общей группе были высокими: доля респондеров составила 76 % (206 из 270), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 21,4 %.

Также отмечена достаточно хорошая переносимость лечения, которая существенно не различалась при назначении перампанела в ранней или поздней дополнительной терапии. Хотя побочные эффекты (ПЭ) в общей группе зарегистрированы у 129 (47,8 %) из 270 пациентов, в большинстве случаев они расценивались по тяжести как легкие и умеренные, и, что еще более важно, в 80 из этих случаев ПЭ расценивались как желательные, включая улучшение сна (седативный эффект перампанела в сочетании с приемом препарата перед ночным сном) и снижение мышечного тонуса (45 % родителей детей с детским церебральным параличом (ДЦП) отметили уменьшение спастического гипертонуса у ребенка на фоне приема перампанела). Основные ПЭ, зарегистрированные у наблюдаемых нами пациентов, включали сонливость, вялость, снижение мышечного тонуса, головокружение, снижение аппетита. Случаев выраженного ухудшения когнитивных функций, связанных с терапией перампанелом, не зарегистрировано. Основную проблему представляли поведенческие ПЭ (агрессия, возбудимость, поведенческие нарушения), отмеченные у 22 (8,14 %) пациентов. В 7 случаях данные проявления уменьшились при снижении дозы перампанела, и пациенты продолжили лечение этим препаратом. Только в 15 случаях перампанел был отменен в связи с ПЭ (агрессия, возбудимость, поведенческие нарушения), что составило 5,5 % в общей группе. В том числе зарегистрировано 2 (0,7 %) случая развития психоза и 1 (0,37 %) случай появления панических атак и эпизодов дереализации.

Показатель удержания на терапии перампанелом >6 мес составил 230 (85,2 %) из 270 пациентов в общей группе, показатель удержания на терапии >12 мес – 205 (75,9 %) из 270.

Выводы. Перампанел высокоэффективен при генетической и структурной фокальной эпилепсии у пациентов разного возраста, включая детей и подростков. Препарат отличается удобным режимом приема (однократно в сутки, перед сном) и простым режимом медленной титрации, в целом хорошо переносится при длительной терапии.

Результаты нашего наблюдения показали, что эффективность перампанела может быть значительно выше при раннем введении препарата в схему лечения (в ранней дополнительной терапии), на более раннем этапе течения заболевания, до формирования фармакорезистентности. Полученные результаты по параметрам эффективности существенно различались в группах ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом. Наши результаты показали, что перампанел высокоэффективен у пациентов с некоторыми формами генетической эпилепсии.

Перампанел должен применяться не только при резистентных эпилепсиях, но и в качестве первого дополнительного препарата в комбинированной терапии эпилепсии, что с большой вероятностью приведет к еще более высоким показателям эффективности лечения и лучшей переносимости.

Концентрический склероз Бало, представляющий собой редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с формированием концентрических областей демиелинизации в белом веществе головного мозга, ранее относили к атипичным формам рассеянного склероза с молниеносным течением и неблагоприятным прогнозом. Однако в последнее время полученные клинические данные ставят под сомнение данное утверждение. На сегодняшний день установлено, что исходы заболевания могут варьировать от полного выздоровления до значительной инвалидизации или летального исхода. Классификация концентрического склероза Бало как отдельного заболевания или формы рассеянного склероза остается предметом дискуссий. В статье приведено описание клинического случая пациентки 29 лет с концентрическим склерозом Бало. Представлены нозологические данные, критерии диагностики, подходы к терапии.

Авторы представляют обзор литературы, посвященной безопасности и эффективности антисмысловых олигонуклеотидов в лечении мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) методом пропуска экзона (экзон-скиппинг) на примере единственного зарегистрированного в России препарата этого класса – Вилтепсо® (вилтоларсен). Анализ международных публикаций по проведенным клиническим исследованиям показал высокий уровень эффективности и безопасности Вилтепсо®. В данной статье в том числе описано 4-летнее клиническое исследование вилтоларсена. В настоящее время это самое продолжительное клиническое исследование препаратов данной группы для терапии МДД. Вместе с тем не стоит забывать, что любая патогенетическая терапия МДД не излечивает заболевание, а лишь замедляет его прогрессирование, переводя МДД в клиническую форму, схожую с мышечной дистрофией Беккера, при условии раннего начала терапии. В связи с этим ни одну доступную на сегодняшний день патогенетическую терапию нельзя рассматривать в качестве монотерапии заболевания. Проведение патогенетической терапии будет максимально эффективно и даст желаемые результаты только при своевременном начале лечения и в комбинации с терапией глюкокортикостероидами, симптоматической терапией и медицинской реабилитацией.

Ангиоцентрическая глиома – крайне редкое нейроэпителиальное новообразование низкой степени злокачественности, внедренное в классификацию опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения в 2007 г. Микроскопически она представляет собой скопление мономорфных биполярных клеток с преобладающим диффузным характером роста и очаговой периваскулярной агрегацией опухолевых клеток вокруг кровеносных сосудов, что как раз и формирует специфический ангиоцентрический паттерн. Несмотря на то что в литературе описано немногим более 100 случаев обнаружения ангиоцентрической глиомы, определен ряд специфических для этой опухоли клинических, патоморфологических и радиологических критериев, которые характерны для новообразований низкой степени злокачественности, ассоциированных с длительным течением эпилепсии (long-term epilepsy associated tumors). В статье представлены опыт комплексной междисциплинарной диагностики ангиоцентрической глиомы у ребенка с фокальной структурной эпилепсией и обзор литературы. Следует заметить, что это первый случай описания патоморфологически подтвержденной ангиоцентрической глиомы на территории Российской Федерации.

Актуальность реабилитации детей со спастической формой детского церебрального паралича (ДЦП) является наиболее значимой в связи с нарушениями движения, опорности и позы на фоне спастичности мышц различных групп. Спастичность при ДЦП может приводить к тяжелым вторичным костным изменениям: дислокации головки тазобедренного сустава, тяжелым деформациям стоп (эквиноварусной или плано-вальгусной), сколиозу, тяжелым множественным контрактурам суставов верхних конечностей. Ботулинический токсин, купируя спастичность, не способен полностью решить проблемы, связанные с деформациями и нарушением движений, в связи с ригидностью мышц и изменением мышечной структуры.

Снижение мышечной ригидности препаратом Лонгидаза® (бовгиалуронидаза азоксимер) важно как этап реабилитации детей с ДЦП. Обладая ферментативной активностью пролонгированного действия, Лонгидаза® способствует выраженному антиоксидантному и противовоспалительному эффекту. Обладая противофиброзными свойствами, препарат ослабляет течение фазы воспаления и регулирует синтез медиаторов воспаления. Благодаря указанным свойствам Лонгидаза® способен не только деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную регуляторную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани, что очень важно при спастичности мышц как у детей, так и у взрослых пациентов. Именно Лонгидаза®, уменьшая отечность в тканях, увеличивает объем движения в суставах, уменьшает контрактуры или предупреждает их формирование.

Создание этапной реабилитации, включающей на первом этапе ботулинотерапию, а на втором – инъекционную терапию препаратом Лонгидаза® в спастичные мышцы у пациентов с ДЦП, позволит увеличить эластичность мышечной ткани и объем движений в суставах, что приведет к облегчению ортезирования пациентов в детском возрасте и даст возможность отсрочить хирургические вмешательства.

Авторы представляют клинический случай пациентки 7 лет, наблюдающейся в Санкт-Петербургском государственном педиатрическом медицинском университете и проходящей регулярные инъекционные курсы терапии препаратом ботулинического токсина типа А с целью снижения спастичности и ограничения развития стойких контрактур. Пациентке был проведен курс инъекций препарата Лонгидаза® в мышцы нижних конечностей через неделю после проведенной сессии ботулинотерапии в спастичные мышцы под контролем ультразвуковой навигации. Эхогенность мышц была оценена при помощи ультразвукового исследования. Спастичность в верхних и нижних конечностях наблюдалась более чем в одном суставе. Оценка по модифицированной шкале Эшворта (Modified Ashworth Scale) составила 3 балла в нижней конечности. После проведенной инъекции Лонгидазы® резко увеличились угол объема движения в голеностопном суставе и плавность скольжения мышечных групп при проведении лечебной физкультуры. Вопрос о применении Лонгидазы® встал в связи с перспективой оперативного лечения, предложенного хирургами, и желанием родителей использовать возможные альтернативные методы лечения для отсрочки оперативного вмешательства.

Таким образом, после проведенной ботулинотерапии с поэтапным введением препарата Лонгидаза® внутримышечно получен терапевтический эффект в виде резкого уменьшения ригидности спастичных мышц и увеличения амплитуды пассивных и активных движений в голеностопном суставе, что было подтверждено гониометрией и изменением структуры мышечной ткани (при визуализации на ультразвуковом аппарате), а также изменением перимизия и эндомизия.

Представлена краткая литературная справка о редком генетическом синдроме Смит–Магенис, который проявляется умственной отсталостью, диссомнией и специфическими нарушениями поведения. Эпилепсия встречается примерно у 50 % пациентов. Авторы представляют описание многолетнего наблюдения за пациентом с синдромом Смит– Магенис и эпилепсией, проявляющейся в форме энцефалопатии развития и эпилептической со спайк-волновой активацией во сне. Эпилепсия дебютировала в возрасте 5 лет с фокальных приступов с переходом в билатеральные тонико-клонические приступы со статусным течением. На электроэнцефалограмме ночного сна выявлялась спайкволновая активность в центро-темпоральных отделах с обеих сторон, с индексом, достигающим 100 %. После подбора эффективной антиэпилептической терапии достигнута длительная ремиссия, приступы отсутствуют. Одновременно отмечается снижение индекса представленности эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме. Нарушения развития, поведения и сна не претерпевали изменения в зависимости от тяжести течения эпилепсии (в том числе в активной фазе и в ремиссии эпилепсии).

Основными формами орфанной болезни Вильсона–Коновалова являются церебральная, абдоминальная и смешанная; при накоплении меди в центральной нервной системе в клинической картине дебютируют спастические и дистонические атаки.

Авторы демонстрируют на клиническом примере эффективность и безопасность применения ботулинического токсина типа А для купирования спастических, дистонических атак и болевого синдрома у ребенка 12 лет с резистентной формой болезни Вильсона–Коновалова. У пациента наблюдались выраженные нарушения по пирамидноэкстрапирамидному типу с множественными контрактурами (языка, девиацией нижней челюсти, приводящей контрактурой правого плечевого сустава, сгибательной контрактурой правого локтевого сустава, сгибательно-ульнарной контрактурой правого лучезапястного сустава, сгибательной контрактурой пальцев кисти и тяжелой разгибательноульнарной контрактурой левого лучезапястного сустава, эквиноварусной контрактурой голеностопных суставов). Пациенту проведена двухэтапная ботулинотерапия по протоколу спастичности и дистонии. После проведения первого этапа ботулинотерапии по протоколу спастичности получена положительная динамика. Частота и длительность дистонических атак уменьшились, купировался болевой синдром. Сохранилась разгибательная контрактура, в связи с чем был проведен второй этап ботулинотерапии, чтобы избежать формирования стойкой костной контрактуры локтевого сустава для последующего проведения операции (мягкотканной пластики). Таким образом, проведение терапии ботулиническим нейропротеином является основополагающим в лечении резистентных форм болезни Вильсона–Коновалова с целью купирования дистонических атак и многоуровневой спастичности с образованием множественных контрактур и болевого синдрома, что способствует сохранению анатомии и функции суставов.

Поздравляем с 80-летним юбилеем Андрея Сергеевича Петрухина, доктора медицинских наук, профессора кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главного редактора «Русского журнала детской неврологии»!