Новые возможности применения перампанела у детей. Эффективность и переносимость перампанела в лечении эпилепсии (обзор литературы и опыт Объединения медицинских учреждений им. Святителя Луки)

Цель работы – анализ эффективности и переносимости перампанела в дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией, которые находились под наблюдением в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки (включая Институт детской неврологии и эпилепсии / Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки), с акцентом на очередность назначения перампанела (с выделением групп ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом).

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 270 пациентов в возрасте 4–43 года (из них 125 пациентов мужского пола и 145 пациентов женского пола; 255 детей и подростков от 4 до 18 лет; 15 пациентов старше 18 лет; учитывался возраст пациентов на момент назначения перампанела; средний возраст – 11,8 года), принимавших перампанел, у которых были получены катамнестические данные за период лечения 6 мес и более в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки.

Распределение пациентов по этиологии: структурная и предположительно структурная фокальная эпилепсия – 114 пациентов, генетическая и предположительно генетическая эпилепсия – 120 пациентов (включая синдромы Драве и Ангельмана, болезнь Лафоры, мутации в генах PCDH19, PHACTR1, CDKL5, ARX, PING, SCN2A, KIAA2022, хромосомные микроделеции и др.), фокальная эпилепсия неустановленной этиологии – 36 пациентов. Во всех случаях перампанел применялся в качестве дополнительного антиэпилептического препарата (АЭП), чаще всего в комбинации с вальпроатом. На втором месте были препараты карбамазепин и окскарбазепин, вигабатрин, этосуксимид (в большинстве случаев в сочетании с вальпроатом), леветирацетам, топирамат; значительно реже – другие АЭП. Титрация препарата осуществлялась согласно рекомендациям в общей характеристике лекарственного препарата (увеличение дозы по 2 мг каждые 1–2 нед) до терапевтической дозы, которая составляла 4–12 мг / сут однократно на ночь. Большинство пациентов принимали перампанел в дозе 6 мг.

Общая длительность терапии перампанелом варьировала от 4 мес до 11 лет. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа – назначение перампанела в качестве 2-го по очередности препарата в дополнительной терапии (21 пациент); 2-я группа – назначение перампанела в качестве 3-го по очередности препарата в дополнительной терапии (54 пациента); 3-я группа – назначение перампанела не ранее чем 4-м и более по очередности АЭП в дополнительной терапии (195 пациентов). 1-я и 2-я группы рассматривались как группы ранней дополнительной терапии перампанелом, 3-я группа – как группа поздней дополнительной терапии перампанелом.

Критериями эффективности были доля (в процентах) респондеров (пациентов, у которых получен высокий терапевтический ответ со снижением частоты приступов не менее чем на 50 % по сравнению с исходной, включая пациентов в ремиссии), доля пациентов с достигнутой ремиссией приступов (ремиссией считалось отсутствие приступов на протяжении не менее 6 мес). Пациенты, у которых частота приступов уменьшалась менее чем на 50 %, были отнесены в группу «без существенного эффекта». Пациенты, у которых терапевтический эффект отсутствовал или отмечалась аггравация (повышение частоты и / или тяжести приступов) при введении перампанела или при замене другого АЭП на перампанел, были отнесены в группу «отсутствие эффекта или аггравация». Также оценивался показатель удержания на терапии через 6 и 12 мес лечения. Критериями переносимости были частота побочных эффектов и доля пациентов, у которых перампанел был отменен в связи с выраженными побочными эффектами.  

Результаты. В общей группе пациентов (n = 270) доля респондеров составила 76 % (206 из 270), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 21,4 % (58 из 270), доля пациентов без существенного эффекта – 19,6 % (53 из 270), доля пациентов без эффекта или с аггравацией приступов – 4 % (11 из 270). В 1-й группе ранней дополнительной терапии перампанелом (назначение перампанела в качестве 2-го по очередности препарата в дополнительной терапии (21 пациент)) ремиссия длительностью не менее 6 мес была достигнута у 38 % (8 из 21) пациентов, общая доля респондеров (с ответом на терапию перампанелом не менее 50 %) составила 95,2 % (20 из 21); отсутствие существенного эффекта отмечено только у 1 пациента. Во 2-й группе ранней дополнительной терапии перампанелом (54 пациента) доля респондеров составила 83 % (45 из 54), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 25,9 % (14 из 54), доля пациентов без существенного эффекта – 16,7 % (9 из 54); случаев аггравации не зарегистрировано. Суммарный анализ эффективности в 2 группах ранней дополнительной терапии перампанелом (75 пациентов) показал, что доля респондеров составила 86,7 % (65 из 75), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 29,3 % (22 из 75), доля пациентов без существенного эффекта – 10 из 75 (13,3 %); случаев аггравации не зарегистрировано. В 3-й группе поздней дополнительной терапии перампанелом (195 пациентов) доля респондеров составила 72,3 % (141 из 195), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 18,4 % (36 из 195), доля пациентов без существенного эффекта – 22 % (43 из 195), доля пациентов без эффекта или с аггравацией приступов – 5,6 % (11 из 195).

Таким образом, отмечались значительные различия по показателям эффективности в группах ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом: доля пациентов с ремиссией и доля респондеров составили 29,3 и 86,7 % соответственно в группе ранней дополнительной терапии и 18,4 и 72,3 % в группе поздней дополнительной терапии. Хотя в связи с существующими общими тенденциями перампанел в большинстве случаев был назначен в поздней дополнительной терапии (не ранее чем 4-м по счету АЭП), и, соответственно, группы ранней и поздней дополнительной терапии значительно различались по числу пациентов, полученные нами результаты позволяют прогнозировать значительное повышение эффективности перампанела при изменении тенденции в сторону назначения перампанела в ранней дополнительной терапии, на возможно более раннем этапе заболевания.

Следует отметить, что, несмотря на то что бóльшая часть пациентов получала перампанел при его назначении в поздней дополнительной терапии, общие показатели эффективности лечения перампанелом в общей группе были высокими: доля респондеров составила 76 % (206 из 270), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 21,4 %.

Также отмечена достаточно хорошая переносимость лечения, которая существенно не различалась при назначении перампанела в ранней или поздней дополнительной терапии. Хотя побочные эффекты (ПЭ) в общей группе зарегистрированы у 129 (47,8 %) из 270 пациентов, в большинстве случаев они расценивались по тяжести как легкие и умеренные, и, что еще более важно, в 80 из этих случаев ПЭ расценивались как желательные, включая улучшение сна (седативный эффект перампанела в сочетании с приемом препарата перед ночным сном) и снижение мышечного тонуса (45 % родителей детей с детским церебральным параличом (ДЦП) отметили уменьшение спастического гипертонуса у ребенка на фоне приема перампанела). Основные ПЭ, зарегистрированные у наблюдаемых нами пациентов, включали сонливость, вялость, снижение мышечного тонуса, головокружение, снижение аппетита. Случаев выраженного ухудшения когнитивных функций, связанных с терапией перампанелом, не зарегистрировано. Основную проблему представляли поведенческие ПЭ (агрессия, возбудимость, поведенческие нарушения), отмеченные у 22 (8,14 %) пациентов. В 7 случаях данные проявления уменьшились при снижении дозы перампанела, и пациенты продолжили лечение этим препаратом. Только в 15 случаях перампанел был отменен в связи с ПЭ (агрессия, возбудимость, поведенческие нарушения), что составило 5,5 % в общей группе. В том числе зарегистрировано 2 (0,7 %) случая развития психоза и 1 (0,37 %) случай появления панических атак и эпизодов дереализации.

Показатель удержания на терапии перампанелом >6 мес составил 230 (85,2 %) из 270 пациентов в общей группе, показатель удержания на терапии >12 мес – 205 (75,9 %) из 270.

Выводы. Перампанел высокоэффективен при генетической и структурной фокальной эпилепсии у пациентов разного возраста, включая детей и подростков. Препарат отличается удобным режимом приема (однократно в сутки, перед сном) и простым режимом медленной титрации, в целом хорошо переносится при длительной терапии.

Результаты нашего наблюдения показали, что эффективность перампанела может быть значительно выше при раннем введении препарата в схему лечения (в ранней дополнительной терапии), на более раннем этапе течения заболевания, до формирования фармакорезистентности. Полученные результаты по параметрам эффективности существенно различались в группах ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом. Наши результаты показали, что перампанел высокоэффективен у пациентов с некоторыми формами генетической эпилепсии.

Перампанел должен применяться не только при резистентных эпилепсиях, но и в качестве первого дополнительного препарата в комбинированной терапии эпилепсии, что с большой вероятностью приведет к еще более высоким показателям эффективности лечения и лучшей переносимости.

1. Бобылова М. Ю., Мухин К. Ю. Возможности применения перампанела в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии у детей. Русский журнал детской неврологии 2017;12(4):7–20. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-4-7-20

2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Файкомпа® (перампанел).

3. Краткая инструкция по применению лекарственного препарата Файкомпа® (перампанел), с изменениями от 07.12.2020. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=af1b55d0-26eb-4fe3-b594-db3792f89e2f&t=.

4. Мухин К. Ю., Белоусова Е. Д., Бурд С. Г. и др. Перампанел в дополнительной терапии фокальных и первично-генерализованных тонико-клонических приступов у детей 4–12 лет: клинические данные, опыт применения и практические рекомендации. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2021;13(2):180–7. DOI: 10.17749/2077–8333/epi.par.con.2021.087

5. Мухин К. Ю., Глухова Л. Ю., Бобылова М. Ю. и др. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. 5-е издание. М.: Издательский дом «Бином», 2020. 672 с.

6. Мухин К. Ю., Пылаева О. А. Применение перампанела (Файкомпа) в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки). Русский журнал детской неврологии 2014;9(4):14–9. DOI: 10.17650/2073-8803-2014-9-4-14-19

7. Мухин К. Ю., Пылаева О. А. Применение перампанела в лечении эпилепсии: обзор литературы и описание клинического случая. Русский журнал детской неврологии 2016;11(2):52–62. DOI: 10.17650/2073-8803-2016-11-2-52-62

8. Мухин К. Ю., Пылаева О. А., Бобылова М. Ю. Эффективность и переносимость перампанела в лечении эпилепсии у детей и подростков (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки). Русский журнал детской неврологии 2021;16(4):8–30. DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-4-8-30

9. Общая характеристика лекарственного препарата Файкомпа® 0,5 мг/мл, суспензия для приема внутрь. RU-FYC-24–00058.

10. Пылаева О. А., Мухин К. Ю. Применение нового антиэпилептического препарата перампанел (Файкомпа) в лечении эпилепсии (обзор зарубежной литературы). Русский журнал детской неврологии 2014;9(3):36–42. DOI: 10.17650/2073-8803-2014-9-3-36-42

11. Рахманина О. А., Волков И. В., Волкова О. К. и др. Первый объединенный российский опыт применения перампанела у детей и подростков с эпилепсией в повседневной клинической практике. Русский журнал детской неврологии 2022;17(2):8–20. DOI: 0.17650/2073-8803-2022-17-2-8-20

12. Самсонова Г. Г., Жидкова И. А. Перампанел в дополнительной терапии эпилепсии, ассоциированной с опухолями головного мозга: данные реальной клинической практики. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2022;14(4):321–33. DOI: 10.17749/2077–8333/epi.par.con.2022.139

13. Abril Jaramillo J., Estévez María J. C., Girón Úbeda J. M. et al. Effectiveness and safety of perampanel as early add-on treatment in patients with epilepsy and focal seizures in the routine clinical practice: Spain prospective study (PERADON). Epilepsy Behav 2020;102:106655. DOI: 10.1016/j.yebeh.2019.106655

14. Beghi E., Gatti G., Tonini C. et al. Adjunctive therapy versus alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug: A multicentre, randomised, pragmatic controlled trial. Epilepsy Res 2003;57:1–13. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2003.09.007

15. Bonanni P., Gambardella A., Tinuper P. et al. Perampanel as first add-on antiseizure medication: Italian consensus clinical practice statements. BMC Neurol 2021;21:410. DOI: 10.1186/s12883-021-02450-y

16. Bonanni P., Gambardella A., Tinuper P. et al. Correction: Perampanel as first add-on antiseizure medication: Italian consensus clinical practice statements. BMC Neurol 2022;22(1):184. DOI: 10.1186/s12883-022-02701-6

17. Brandt C., Wechsler R. T., O»Brien T. J. et al. Adjunctive perampanel and myoclonic and absence seizures: Post hoc analysis of data from study 332 in patients with idiopathic generalized epilepsy. Seizure 2020;80:115–23. DOI: 10.1016/j.seizure.2020.06.011

18. Bresnahan R., Hill R. A., Wang J. Perampanel add-on for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2023;4(4):CD010961. DOI: 10.1002/14651858.CD010961.pub2

19. Brodie M. J., Barry S. J., Bamagous G. A. et al. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2012;78:1548–54. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182563b19

20. Elger C. E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: A practical approach. Epilepsy Behav 2008;12(4):501–39.

21. Flamini R., Patten A., Ngo L. Y. Long-term safety and efficacy of adjunctive perampanel in pediatric patients (aged 4 to <12 years) with partial-onset seizures (POS) or primary generalized tonic-clonic seizures (PGTCS) in study 311 (413). Neurology 2020;94 (15 Suppl). DOI: 10.1212/WNL.94.15_supplement.413

22. Fogarasi A. Open-label study to investigate the safety and efficacy of adjunctive perampanel in pediatric patients (4 to <12 years) with inadequately controlled focal seizures or generalized tonic-clonic seizures. Epilepsia 2020;61(1):125–37. DOI: 10.1111/epi.16413

23. Franco V., Crema F., Iudice A. et al. Novel treatment options for epilepsy: Focus on perampanel. Pharmacol Res 2013;70(1):35–40.

24. French J. A., Krauss G. L., Biton V. et al. Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: randomized phase III study 304. Neurology 2012;79(6):589–96.

25. Getzoff N. Perampanel Clinical Review. 2016. Available at: https://www.fda.gov/files/drugs/published/208277-Perampanel-Clinical-PREA.pdf.

26. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy. Expert Opin Drug Discov 2014;9(4):449–58.

27. Hwang S. K.. Real-life effectiveness and tolerability of perampanel in pediatric patients aged 4 years or older with epilepsy: A Korean national multicenter study. J Clin Neurol 2020;16(1):53–9.

28. Krauss G. L., Bar M., Biton V. еt al. Tolerability and safety of perampanel: Two randomized dose-escalation studies. Acta Neurol Scand 2012;125(1):8–15.

29. Krauss G. L., Perucca E., Ben-Menachem E. et al. Long-term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: Results from phase III extension study 307. Epilepsia 2014;55(7):1058–68.

30. Krauss G. L., Perucca E., Ben-Menachem E. еt al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia 2013;54(1):126–34.

31. Krauss G. L., Serratosa J. M., Villanueva V. еt al. Randomized phase III study 306: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology 2012;78(18):1408–15.

32. Kwan P., Brodie M. J. Epilepsy after the first drug fails: Substitution or add-on? Seizure 2000;9(7):464Р8. DOI: 10.1053/seiz.2000.0442

33. Kwan P., Brodie M. J. Refractory epilepsy: Mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397Р406.

34. Laurenza A., Hall N., Majid O., Rege B. Bioequivalence evaluation of perampanel oral suspension and tablet formulations in healthy subjects: A phase I, open-label, crossover study (P3.240). Neurology 2017;88(16 Suppl). DOI: 10.1212/WNL.88.16_supplement.P3.240

35. Meador K. J., Yang H., Piña-Garza J. E. et al. Cognitive effects of adjunctive perampanel for partial-onset seizures: A randomized trial. Epilepsia 2016;57(2):243–51. DOI: 10.1111/epi.13279

36. Mukhin K. Yu., Pylaeva O., Bobylova M. et al. Effectiveness and tolerability of perampanel in children and adolescents (own experience of Svt. Luka’s Institute of Child Neurology & Epilepsy). Epilepsia 2021;62(S3:):156.

37. Nissenkorn A., Kluger G., Schubert-Bast S. et al. Perampanel as precision therapy in rare genetic epilepsies. Epilepsia 2023;64(4):866–74. DOI: 10.1111/epi.17530

38. Patsalos P. N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet 2013;52(11):927–66.

39. Patsalos P. N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – рart 2: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet 2013;52(12):1045–61.

40. Pina-Garza J. E., Rosenfeld W., Saeki K. et al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel in adolescent patients with epilepsy: Post hoc analysis of six randomized studies. Epilepsy Behav 2020;104(Pt A):106876. DOI: 10.1016/j.yebeh.2019.106876

41. Rektor I., Krauss G. L., Bar M. et al. Perampanel Study 207: Long-term open-label evaluation in patients with epilepsy. Acta Neurol Scand 2012;126(4):263–9.

42. Santamarina E., Bertol V., Garayoa V. et al. Efficacy and tolerability of perampanel as a first add-on therapy with different anti-seizure drugs. Seizure 2020;83:48–56. DOI: 10.1016/j.seizure.2020.09.026

43. Semah F., Thomas P., Coulbaut S., Derambure P. Early add-on treatment vs alternative monotherapy in patients with partial epilepsy. Epileptic Disord 2014;16:165–74. DOI: 10.1684/epd.2014.0650

44. Steinhoff B. J. Efficacy of perampanel: a review of pooled data. Epilepsia 2014;55(Suppl 1):9–12.

45. Steinhoff B. J., Goldmann T., Kockelmann E. et al. PERPRISE: A prospective non-interventional study of PERampanel as only adjunctive treatment in patients with PRImary or SEcondarily generalized tonic-clonic seizures: First interim analysis. Epilepsia Open 2024;9(3):926–39. DOI: 10.1002/epi4.12869

46. Strzelczyk A., Schubert-Bast S. Psychobehavioural and cognitive adverse events of anti-seizure medications for the treatment of developmental and epileptic encephalopathies. CNS Drugs 2022;36(10):1079–111.

47. Trigg A., Brohan E., Cocks K. et al. Health-related quality of life in pediatric patients with partial onset seizures or primary generalized tonic-clonic seizures receiving adjunctive perampanel. Epilepsy Behav 2021;118:107938. DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.107938

48. Witt Yu.-A., Helmstaedter Ch. The impact of perampanel on cognition: A systematic review of studies employing standardized tests in patients with epilepsy. Seizure 2022;94:107–11.