Метаболические аспекты эпилепсии: перспективы исследования метаболома

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний. Несмотря на наличие современных противосудорожных препаратов, примерно у 30 % пациентов не удается добиться контроля над пароксизмами, развивается фармакорезистентность, что приводит к снижению качества жизни, появлению социальных и профессиональных ограничений, а также стигматизации пациентов в обществе. Эпилепсия сопряжена с нарушением работы одной из наиболее метаболически активных систем организма – центральной нервной системы, при этом приступы могут быть как причиной, так и следствием метаболических расстройств. Метаболомика является новым, активно развивающимся научным направлением и перспективным инструментом для постгеномного исследования при помощи изучения биологических жидкостей. Изучение метаболома представляет собой анализ совокупности низкомолекулярных веществ (метаболитов) организма или биологического образца, включая различные вещества, такие как аминокислоты, органические кислоты, сахара, стероиды, нуклеотиды и липиды. В обзоре обобщены результаты исследований, касающихся роли метаболических нарушений в эпилептогенезе. Проведен анализ научных публикаций, посвященных оценке метаболомного профиля при эпилепсии, изучению его особенностей в зависимости от фенотипа заболевания, ответа на терапию. Вероятно, дальнейшие исследования метаболома позволят выделить новые биомаркеры, которые могут быть использованы в процессе диагностического поиска, в определении прогноза заболевания и персонификации терапии.

1. Alqurashi R.S., Yee A.S., Malone T. et al. A Warburg-like metabolic program coordinates Wnt, AMPK, and mTOR signaling pathways in epileptogenesis. PLoS One 2021;16(8):e0252282. DOI: 10.1371/journal.pone.0252282

2. Banerji R., Huynh C., Figueroa F. et al. Enhancing glucose metabolism via gluconeogenesis is therapeutic in a zebrafish model of Dravet syndrome. Brain Commun 2021;3(1):fcab004. DOI: 10.1093/braincomms/fcab004

3. Belanger M., Allaman I., Magistretti P.J. Brain energy metabolism: Focus on astrocyte-neuron metabolic cooperation. Cell Metab 2011;14(6):724–38. DOI: 10.1016/j.cmet.2011.08.016

4. Bogdanov M., Matson W.R., Wang L. et al. Metabolomic profiling to develop blood biomarkers for Parkinson’s disease. Brain 2008;131(Pt 2):389–96. DOI: 10.1093/brain/awm304

5. Boguszewicz Ł., Jamroz E., Ciszek M. et al. NMR-based metabolomics in pediatric drug resistant epilepsy – preliminary results. Sci Rep 2019;9(1):15035. DOI: 10.1038/s41598-019-51337-z

6. Boison D., Yegutkin G.G. Adenosine metabolism: Emerging concepts for cancer therapy. Cancer Cell 2019;36(6):582–96. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.10.007

7. Choi J., Nordli Jr D.R., Alden T.D. et al. Cellular injury and neuroinflammation in children with chronic intractable epilepsy. J Neuroinflammation 2009;6:38. DOI: 10.1186/1742-2094-6-38

8. Dalic L., Cook M.J. Managing drug-resistant epilepsy: Challenges and solutions. Neuropsychiatr Dis Treat 2016;12:2605–16. DOI: 10.2147/NDT.S84852

9. Dienel G.A. Brain glucose metabolism: Integration of energetics with function. Physiol Rev 2019;99:949–1045. DOI: 10.1152/physrev.00062.2017

10. Ethemoglu O., Ay H., Koyuncu I. et al. Comparison of cytokines and prooxidants/antioxidants markers among adults with refractory versus well-controlled epilepsy: A cross-sectional study. Seizure 2018;60:105–9. DOI: 10.1016/j.seizure.2018.06.009

11. Fisher R.S., Acevedo C., Arzimanoglou A. et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014;55(4):475–82. DOI: 10.1111/epi.12550

12. Godoi A.B., do Canto A.M., Donatti A. et al. Circulating metabolites as biomarkers of disease in patients with mesial temporal lobe epilepsy. Metabolites 2022;12(5):446. DOI: 10.3390/metabo12050446

13. Govil-Dalela T., Kumar A., Behen M.E. et al. Evolution of lobar abnormalities of cerebral glucose metabolism in 41 children with drug-resistant epilepsy. Epilepsia 2018;59(7):1307–15. DOI: 10.1111/epi.14404

14. Guo H.L., Wang W.J., Dong N. et al. Integrating metabolomics and lipidomics revealed a decrease in plasma fatty acids but an increase in triglycerides in children with drug-refractory epilepsy. Epilepsia Open 2023;8(2):466–78. DOI: 10.1002/epi4.12712

15. Güvenç C., Dupont P., den Stock J.V. et al. Correlation of neuropsychological and metabolic changes after epilepsy surgery in patients with left mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. EJNMMI Res 2018;8(1):31. DOI: 10.1186/s13550-018-0385-5

16. Hall C.N., Klein-Flugge M.C., Howarth C. et al. Oxidative phosphorylation, not glycolysis, powers presynaptic and postsynaptic mechanisms underlying brain information processing. J Neurosci 2012;32:8940–51. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0026-12.2012

17. Hasegawa T., Sumita M., Horitani Y. et al. Gas chromatography-mass spectrometry-based metabolic profiling of cerebrospinal fluid from epileptic dogs. J Vet Med Sci 2014;76(4):517–22. DOI: 10.1292/jvms.13-0520

18. Hassan-Smith G., Wallace G.R., Douglas M.R. et al. The role of metabolomics in neurological disease. J Neuroimmunol 2012;248(1–2):48–52. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.01.009

19. Heischmann S., Quinn K., Cruickshank-Quinn C. et al. Exploratory metabolomics profiling in the kainic acid rat model reveals depletion of 25-hydroxyvitamin D3 during epileptogenesis. Sci Rep 2016;6:31424. DOI: 10.1038/srep31424

20. Hauser W.A., Beghi E. First seizure definitions and worldwide incidence and mortality. Epilepsia 2008;49(Suppl 1):8–12. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008.01443.x

21. Kaddurah-Daouk R., Kristal B.S., Weinshilboum R.M. Metabolomics: A global biochemical approach to drug response and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48:653–83. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094715

22. Lovatt D., Sonnewald U., Waagepetersen H.S. et al. The transcriptome and metabolic gene signature of protoplasmic astrocytes in the adult murine cortex. J Neurosci 2007;27(45):12255–66. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3404-07.2007

23. Machler P., Wyss M.T., Elsayed M. et al. In vivo evidence for a lactate gradient from astrocytes to neurons. Cell Metab 2016;23(1):94–102. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.10.010

24. Magistretti P.J., Allaman I. Lactate in the brain: from metabolic end-product to signalling molecule. Nat Rev Neurosci 2018;19(4):235–49. DOI: 10.1038/nrn.2018.19

25. Murgia F., Muroni A., Puligheddu M. et al. Metabolomics as a tool for the characterization of drug-resistant epilepsy. Front Neurol 2017;8:459. DOI: 10.3389/fneur.2017.00459

26. Pan J.W., Williamson A., Cavus I. et al. Neurometabolism in human epilepsy. Epilepsia 2008;49(Suppl 3):31–41. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008.01508.x

27. Papadopoulou M.T., Muccioli L., Bisulli F. et al. Accessibility, availability and common practices regarding genetic testing for epilepsy across Europe: A survey of the European Reference Network EpiCARE. Epilepsia Open 2024;9(3):996–1006. DOI: 10.1002/epi4.12930

28. Patti G., Yanes O., Siuzdak G. Innovation: Metabolomics – the apogee of the omic trilogy. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13(4):263–9. DOI: 10.1038/nrm3314

29. Pellerin L., Magistretti P.J. Glutamate uptake into astrocytes stimulates aerobic glycolysis: A mechanism coupling neuronal activity to glucose utilization. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(22):10625–9. DOI: 10.1073/pnas.91.22.10625

30. Sada N., Lee S., Katsu T. et al. Epilepsy treatment. Targeting LDH enzymes with a stiripentol analog to treat epilepsy. Science 2015;347(6228):1362–7. DOI: 10.1126/science.aaa1299

31. Saleem T.H., Nassar A.Y., El-Tallawy H.N. et al. Role of plasma amino acids profiles in pathogenesis and prediction of severity in patients with drug resistant epilepsy. Egypt J Hosp Med 2019;77(1):4681–7. DOI: 10.21608/ejhm.2019.45934

32. Smeland O.B., Hadera M.G., McDonald T.S. et al. Brain mitochondrial metabolic dysfunction and glutamate level reduction in the pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in mice. J Cereb Blood Flow Metab 2013;33:1090–7. DOI: 10.1038/jcbfm.2013.54

33. Sokoloff L., Reivich M., Kennedy C. et al. The [14C] deoxyglucose method for the Measurement of local cerebral glucose utilization: Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetized albino rat. J Neurochem 1977;28(5):897–916. DOI: 10.1111/j.1471-4159.1977.tb10649.x

34. Sokolova T.V., Zabrodskaya Y.M., Litovchenko A.V. et al. Relationship between neuroglial apoptosis and neuroinflammation in the epileptic focus of the brain and in the blood of patients with drug-resistant epilepsy. Int J Mol Sci 2022;23(20):12561. DOI: 10.3390/ijms232012561

35. Williams R.J. Biochemical Individuality, The Basis for the Genetotrophic Concept. Austin: University of Texas Press, 1956. 214 p.

36. Zhu Y., Feng J., Wu S. et al. Glucose metabolic profile by visual assessment combined with statistical parametric mapping analysis in pediatric patients with epilepsy. J Nucl Med 2017;58(8):1293–9. DOI: 10.2967/jnumed.116.187492