Новые возможности применения перампанела у детей. Эффективность и переносимость перампанела в лечении эпилепсии (обзор литературы и опыт Объединения медицинских учреждений им. Святителя Луки)

Цель работы – анализ эффективности и переносимости перампанела в дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией, которые находились под наблюдением в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки (включая Институт детской неврологии и эпилепсии / Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки), с акцентом на очередность назначения перампанела (с выделением групп ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом).

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 270 пациентов в возрасте 4–43 года (из них 125 пациентов мужского пола и 145 пациентов женского пола; 255 детей и подростков от 4 до 18 лет; 15 пациентов старше 18 лет; учитывался возраст пациентов на момент назначения перампанела; средний возраст – 11,8 года), принимавших перампанел, у которых были получены катамнестические данные за период лечения 6 мес и более в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки.

Распределение пациентов по этиологии: структурная и предположительно структурная фокальная эпилепсия – 114 пациентов, генетическая и предположительно генетическая эпилепсия – 120 пациентов (включая синдромы Драве и Ангельмана, болезнь Лафоры, мутации в генах PCDH19, PHACTR1, CDKL5, ARX, PING, SCN2A, KIAA2022, хромосомные микроделеции и др.), фокальная эпилепсия неустановленной этиологии – 36 пациентов. Во всех случаях перампанел применялся в качестве дополнительного антиэпилептического препарата (АЭП), чаще всего в комбинации с вальпроатом. На втором месте были препараты карбамазепин и окскарбазепин, вигабатрин, этосуксимид (в большинстве случаев в сочетании с вальпроатом), леветирацетам, топирамат; значительно реже – другие АЭП. Титрация препарата осуществлялась согласно рекомендациям в общей характеристике лекарственного препарата (увеличение дозы по 2 мг каждые 1–2 нед) до терапевтической дозы, которая составляла 4–12 мг / сут однократно на ночь. Большинство пациентов принимали перампанел в дозе 6 мг.

Общая длительность терапии перампанелом варьировала от 4 мес до 11 лет. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа – назначение перампанела в качестве 2-го по очередности препарата в дополнительной терапии (21 пациент); 2-я группа – назначение перампанела в качестве 3-го по очередности препарата в дополнительной терапии (54 пациента); 3-я группа – назначение перампанела не ранее чем 4-м и более по очередности АЭП в дополнительной терапии (195 пациентов). 1-я и 2-я группы рассматривались как группы ранней дополнительной терапии перампанелом, 3-я группа – как группа поздней дополнительной терапии перампанелом.

Критериями эффективности были доля (в процентах) респондеров (пациентов, у которых получен высокий терапевтический ответ со снижением частоты приступов не менее чем на 50 % по сравнению с исходной, включая пациентов в ремиссии), доля пациентов с достигнутой ремиссией приступов (ремиссией считалось отсутствие приступов на протяжении не менее 6 мес). Пациенты, у которых частота приступов уменьшалась менее чем на 50 %, были отнесены в группу «без существенного эффекта». Пациенты, у которых терапевтический эффект отсутствовал или отмечалась аггравация (повышение частоты и / или тяжести приступов) при введении перампанела или при замене другого АЭП на перампанел, были отнесены в группу «отсутствие эффекта или аггравация». Также оценивался показатель удержания на терапии через 6 и 12 мес лечения. Критериями переносимости были частота побочных эффектов и доля пациентов, у которых перампанел был отменен в связи с выраженными побочными эффектами.  

Результаты. В общей группе пациентов (n = 270) доля респондеров составила 76 % (206 из 270), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 21,4 % (58 из 270), доля пациентов без существенного эффекта – 19,6 % (53 из 270), доля пациентов без эффекта или с аггравацией приступов – 4 % (11 из 270). В 1-й группе ранней дополнительной терапии перампанелом (назначение перампанела в качестве 2-го по очередности препарата в дополнительной терапии (21 пациент)) ремиссия длительностью не менее 6 мес была достигнута у 38 % (8 из 21) пациентов, общая доля респондеров (с ответом на терапию перампанелом не менее 50 %) составила 95,2 % (20 из 21); отсутствие существенного эффекта отмечено только у 1 пациента. Во 2-й группе ранней дополнительной терапии перампанелом (54 пациента) доля респондеров составила 83 % (45 из 54), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 25,9 % (14 из 54), доля пациентов без существенного эффекта – 16,7 % (9 из 54); случаев аггравации не зарегистрировано. Суммарный анализ эффективности в 2 группах ранней дополнительной терапии перампанелом (75 пациентов) показал, что доля респондеров составила 86,7 % (65 из 75), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 29,3 % (22 из 75), доля пациентов без существенного эффекта – 10 из 75 (13,3 %); случаев аггравации не зарегистрировано. В 3-й группе поздней дополнительной терапии перампанелом (195 пациентов) доля респондеров составила 72,3 % (141 из 195), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 18,4 % (36 из 195), доля пациентов без существенного эффекта – 22 % (43 из 195), доля пациентов без эффекта или с аггравацией приступов – 5,6 % (11 из 195).

Таким образом, отмечались значительные различия по показателям эффективности в группах ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом: доля пациентов с ремиссией и доля респондеров составили 29,3 и 86,7 % соответственно в группе ранней дополнительной терапии и 18,4 и 72,3 % в группе поздней дополнительной терапии. Хотя в связи с существующими общими тенденциями перампанел в большинстве случаев был назначен в поздней дополнительной терапии (не ранее чем 4-м по счету АЭП), и, соответственно, группы ранней и поздней дополнительной терапии значительно различались по числу пациентов, полученные нами результаты позволяют прогнозировать значительное повышение эффективности перампанела при изменении тенденции в сторону назначения перампанела в ранней дополнительной терапии, на возможно более раннем этапе заболевания.

Следует отметить, что, несмотря на то что бóльшая часть пациентов получала перампанел при его назначении в поздней дополнительной терапии, общие показатели эффективности лечения перампанелом в общей группе были высокими: доля респондеров составила 76 % (206 из 270), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 21,4 %.

Также отмечена достаточно хорошая переносимость лечения, которая существенно не различалась при назначении перампанела в ранней или поздней дополнительной терапии. Хотя побочные эффекты (ПЭ) в общей группе зарегистрированы у 129 (47,8 %) из 270 пациентов, в большинстве случаев они расценивались по тяжести как легкие и умеренные, и, что еще более важно, в 80 из этих случаев ПЭ расценивались как желательные, включая улучшение сна (седативный эффект перампанела в сочетании с приемом препарата перед ночным сном) и снижение мышечного тонуса (45 % родителей детей с детским церебральным параличом (ДЦП) отметили уменьшение спастического гипертонуса у ребенка на фоне приема перампанела). Основные ПЭ, зарегистрированные у наблюдаемых нами пациентов, включали сонливость, вялость, снижение мышечного тонуса, головокружение, снижение аппетита. Случаев выраженного ухудшения когнитивных функций, связанных с терапией перампанелом, не зарегистрировано. Основную проблему представляли поведенческие ПЭ (агрессия, возбудимость, поведенческие нарушения), отмеченные у 22 (8,14 %) пациентов. В 7 случаях данные проявления уменьшились при снижении дозы перампанела, и пациенты продолжили лечение этим препаратом. Только в 15 случаях перампанел был отменен в связи с ПЭ (агрессия, возбудимость, поведенческие нарушения), что составило 5,5 % в общей группе. В том числе зарегистрировано 2 (0,7 %) случая развития психоза и 1 (0,37 %) случай появления панических атак и эпизодов дереализации.

Показатель удержания на терапии перампанелом >6 мес составил 230 (85,2 %) из 270 пациентов в общей группе, показатель удержания на терапии >12 мес – 205 (75,9 %) из 270.

Выводы. Перампанел высокоэффективен при генетической и структурной фокальной эпилепсии у пациентов разного возраста, включая детей и подростков. Препарат отличается удобным режимом приема (однократно в сутки, перед сном) и простым режимом медленной титрации, в целом хорошо переносится при длительной терапии.

Результаты нашего наблюдения показали, что эффективность перампанела может быть значительно выше при раннем введении препарата в схему лечения (в ранней дополнительной терапии), на более раннем этапе течения заболевания, до формирования фармакорезистентности. Полученные результаты по параметрам эффективности существенно различались в группах ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом. Наши результаты показали, что перампанел высокоэффективен у пациентов с некоторыми формами генетической эпилепсии.

Перампанел должен применяться не только при резистентных эпилепсиях, но и в качестве первого дополнительного препарата в комбинированной терапии эпилепсии, что с большой вероятностью приведет к еще более высоким показателям эффективности лечения и лучшей переносимости.