Лекарственная терапия плексиформных нейрофибром при нейрофиброматозе 1-го типа. Возможные нежелательные явления и их коррекция

Нейрофиброматоз 1-го типа – мультисистемное генетическое заболевание, предрасполагающее к развитию доброкачественных и злокачественных опухолей, обусловленное мутациями гена NF1. Клинические проявления заболевания разнообразны и носят возрастзависимый характер. Одним из наиболее частых осложнений нейрофиброматоза 1-го типа является развитие доброкачественных опухолей периферических нервов – плексиформных нейрофибром. стандартов оказания медицинской помощи пациентам с нейрофиброматозом в РФ ранее не было, и лечение его осложнений, плексиформных нейрофибром, ограничивалось лишь симптоматической терапией и повторными хирургическими вмешательствами. В последние несколько лет подход к лечению пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа, осложненным плексиформными нейрофибромами, изменился благодаря возможности применения таргетного препарата селуметиниба. В клинических исследованиях у 65 % пациентов детского возраста был достигнут частичный ответ (уменьшение объема плексиформных нейрофибром на 20 % и более) более 3 циклов (месяцев), у 56 % – длительный ответ на терапию (год и более) без применения травмирующих хирургических вмешательств. В нашей стране по программе раннего доступа и после регистрации в РФ (с января 2021 г. и по настоящее время) селуметинибом были обеспечены более 200 детей. В Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии и детской хирургии им. акад. ю.е. Вельтищева препарат был назначен 104 пациентам, из них под динамическим наблюдением в период с апреля 2021 г. по октябрь 2023 г. находилось 54 пациента. Наиболее частыми нежелательными явлениями на фоне приема селуметиниба у наших пациентов были кожная сыпь (угревидная сыпь/макуло-папулезные или экзематозные высыпания), сухость кожи, изменение цвета и выпадение волос, паронихии и бессимптомное повышение уровня креатинфосфокиназы. В статье представлена информация по основным нежелательным явлениям селуметиниба и мерам их возможной профилактики, даны рекомендации по динамическому наблюдению пациентов.

1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Коселуго® (селуметиниб) ЛП-007563 от 01.11.2021.

2. Blakeley J., Plotkin S. Therapeutic advances for the tumors associated with neurofibromatosis type 1, type 2, and schwan-nomatosis. Neuro Oncol 2016;18(5):624–38. DOI: 10.1093/neuonc/nov200

3. Carton С., Gareth Evans D., Blanco I. et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. E Clin Med 2023;56:101818. DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101818

4. Cimino P., Gutmann D. Neurofibromatosis type 1. Handb Clin Neurol 2018;148:799–811. DOI: 10.1016/B978-0-444-64076-5.00051-X

5. Dagher S., Blom A., Chabanol H. et al. Cutaneous toxicities from targeted therapies used in oncology: Literature review of clinical presentation and management. Int J Womens Dermatology 2021;7(5):615–24. DOI: 10.1016/j.ijwd.2021.09.009

6. Dombi E., Andrea Baldwin A., Marcus L. et al. Activity of selumetinib in neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas. N Engl J Med 2016;375(26):2550–60. DOI: 10.1056/NEJMoa1605943

7. Farschtschi S., Mautner V., Lawson A. et al. The neurofibromatoses. Deutsches Arzteblatt Int 2020;117(20):354. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0354

8. Gross A.M., Wolters P.L., Dombi E. et al. Long-term safety and efficacy of selumetinib in children with neurofibromatosis type 1 on a phase 1/2 trial for inoperable plexiform neurofibromas. Neuro Oncol 2023;25(10):1883–94. DOI: 10.1093/neuonc/noad086

9. Gross A.M., Wolters P.L., Dombi E. et al. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. N Engl J Med 2020;382:1430–42. DOI: 10.1056/NEJMoa1912735

10. Gutmann D., Ferner R., Listernick R. et al. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17004. DOI: 10.1038/nrdp.2017.4

11. Hirbe A., Gutmann D. et al. Neurofibromatosis type 1: A multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol 2014;13(8):834–43. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8

12. Klesse L., Jordan J., Radtke H. et al. The use of MEK inhibitors in neurofibromatosis type 1-associated tumors and management of toxicities. Oncologist 2020;25(7):e1109–16. DOI: 10.1634/theoncologist.2020-0069

13. Koczkowska M., Chen Y., Callens T. Genotype-phenotype correlation in NF1: Evidence for a more severe phenotype associated with missense mutations affecting NF1 codons 844–848. Am J Hum Genet 2018;102(1):69–87. DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.12.001

14. NCI CTCAE v. 5.0. Available at: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_5.0/Archive/CTCAE_5.0_2009-05-29_QuickReference_8.5x11.pdf.

15. Needle M.N., Cnaan A., Dattilo J. et al. Prognostic signs in the surgical management of plexiform neurofibroma: The Children’s Hospital of Philadelphia experience, 1974–1994. J Pediatr 1997; 131:678–8. DOI: 10.1016/s0022-3476(97)70092-1

16. Nguyen R., Ibrahim С., Friedrich R. et al. Growth behavior of plexiform neurofibromas after surgery. Genet Med 2013;15:691–7. DOI: 10.1038/gim.2013.30

17. Nishio M., Kato T., Toyozawa R. et al. Management of peripheral edema in patients with MET exon 14-mutated non-small cell lung cancer treated with small molecule MET inhibitors. Target Oncol 2022;17(5):597–604. DOI: 10.1007/s11523-022-00912-y

18. Prudner B., Ball T., Rathore R. et al. Diagnosis and management of malignant peripheral nerve sheath tumors: Current practice and future perspectives. Neurooncol Adv 2019;2(Suppl 1):i40–9. DOI: 10.1093/noajnl/vdz047

19. Scheer M., Leisz, S., Sorge E. et al. Neurofibromatosis type 1 gene alterations define specific features of a subset of glioblastomas. Int J Mol Sci 2022;23(1):352. DOI: 10.3390/ijms23010352

20. Volonte M., Esoletta E., Gordon S. et al. Acneiform rash as a side effect of selumetinib in a child with neurofibromatosis type 1 treated for inoperable plexiform neurofibromas: Good results with doxycycline. Dermatol Ther 2022;35:e15607. DOI: 10.1111/dth.15607

21. Yang Y., Liu Y., Sun X. et al. Risk of peripheral edema in cancer patients treated with MEK inhibitors: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Curr Med Res Opin 2017;33(9):1663–75. DOI: 10.1080/03007995.2017.1349657

22. Yap Y.-S., McPherson J.R., Ong C.-K. et al. The NF1 gene revisited – from bench to bedside. Oncotarget 2014;5(15):5873–92. DOI: 10.18632/oncotarget.2194