Анти-GAD-энцефалит у ребенка с бета- талассемией после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (glutamic acid decarboxylase, GAD) – внутриклеточный фермент, экспрессирующийся в нейронах головного мозга и секретирующих инсулин β-клетках поджелудочной железы. Анти-GAD-антитела ассоциированы с сахарным диабетом 1-го типа, лимбическим энцефалитом, мозжечковой атаксией, височной аутоиммунной эпилепсией и синдромом ригидного человека. В статье представлено редкое клиническое наблюдение иммунного энцефалита, ассоциированного с анти-GAD-антителами, развившегося у ребенка с бетаталассемией после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГС К).
Мальчику в возрасте 3 лет с диагнозом бета-талассемии была проведена алло-ТГС К от 9/10 совместимого неродственного донора. Течение раннего посттрансплантационного периода осложнилось синдромом активации макрофагов. На 65-е сутки у ребенка развился судорожный приступ с фокальным началом. При обследовании по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга отмечен цитотоксический отек в области левого гиппокампа без признаков накопления контрастного вещества. При анализе ЦСЖ плеоцитоза и повышения уровня белка обнаружено не было, инфекционных агентов и антител к рецепторам и синаптическим белкам нейронов не выявлено. В крови выявлен положительный титр к анти-GAD-антителам – 315,82 МЕ/мл (норма до 10 МЕ/мл). Ребенку проводилась терапия циклофосфамидом 750 мг/м2 и ритуксимабом 375 мг/м2, вводился тоцилизумаб 8 мг/кг. Контрольная магнитно-резонансная томография головного мозга проведена на 117-й день, явления цитотоксического отека в области левого гиппокампа регрессировали.
У пациентов, перенесших алло-ТГС К, проводится дифференциальный диагноз генеза поражения центральной нервной системы между инфекционным, иммунным и токсическим. Механизм иммунного поражения центральной нервной системы у таких пациентов до настоящего времени изучается и может быть различным: экспансия аутореактивных лимфоцитов ввиду сбоя Т-клеточной регуляции на фоне химио- или иммуносупрессивной терапии, синдром «пассажирских лимфоцитов», нарушение Т-клеточной регуляции ввиду течения инфекционных осложнений и острой реакции «трансплантат против хозяина».
В ряд диагностического поиска у пациентов с поражением центральной нервной системы после алло-ТГС К необходимо включать иммунное поражение нервной системы. Диагностика таких состояний является трудной задачей ввиду коморбидности и проводимой пациентам многокомпонентной сопроводительной терапии, включая иммуносупрессивную.

1. Давыдовская М.В., Бойко А.Н., Беляева И.А. и др. Аутоиммунные энцефалиты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015;115(4):95–101. DOI: 10.17116/jnevro20151154195-10 @@Davydovskaya M.V., Boyko A.N., Belyaeva I.A. et al. Autoimmune encephalitis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2015;115(4):95–101. (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro20151154195-101

2. Шаповальянц О.С., Никонова Т.В. Диагностическая и прогностическая значимость аутоантител при сахарном диабете. Новый маркер аутоиммунного процесса – антитела к ZnT8. Сахарный диабет 2011;14(2):18–22. DOI: 10.14341/2072-0351-5629 @@Shapovalyants O.S., Nikonova T.V. Diagnostic and prognostic value of autoantibodies for diabetes mellitus. A novel T1D autoimmunity target – zinc transporter 8 (ZnT8). Sakharnyy diabet = Diabetes Mellitus 2011;14(2):18–22. (In Russ.). DOI: 10.14341/2072-0351-5629

3. Armstrong C., Sun L.R. Neurological complications of pediatric cancer. Cancer Metastasis Rev 2020;39(1):3–23. DOI: 10.1007/s10555-020-09847-0

4. Carreras E., Dufour C., Mohty M. et al. The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th edn. Cham (CH): Springer, 2019. DOI: 10.1007/978-3-030-02278-5

5. Dade M., Berzero G., Izquierdo C. et al. Neurological syndromes associated with Anti-GAD antibodies. Int J Mol Sci 2020;21(10):3701. DOI: 10.3390/ijms21103701

6. Gagnon M.M., Savard M. Limbic encephalitis associated with GAD65 antibodies: brief review of the relevant literature. Can J Neurol Sci 2016;43(4):486–93. DOI: 10.1017/cjn.2016.13

7. Garg D., Mohammad S.S., Sharma S. Autoimmune encephalitis in children: an update. Indian Pediatr 2020;57(7):662–70.

8. Graus F., Titulaer M.J., Balu R. et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;15(4):391–404. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9

9. Graus F., Vogrig A., Muñiz-Castrillo S. et al. Updated diagnostic criteria for paraneoplastic neurologic syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021;8(4):e1014. DOI: 10.1212/NXI.0000000000001014

10. Gresa-Arribas N., Ariño H., Martínez-Hernández E. et al. Antibodies to inhibitory synaptic proteins in neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase autoimmunity. PLoS One 2015;10(3):e0121364. DOI: 10.1371/journal.pone.0121364

11. Gultekin S.H., Rosenfeld M.R., Voltz R. et al. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumor association in 50 patients. Brain 2000;123 (Pt 7):1481–94. DOI: 10.1093/brain/123.7.1481

12. Li Z., Rubinstein S.M., Thota R. et al. Immune-mediated complications after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22(8):1368–75. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.04.005

13. Mitoma H., Ishida K., Shizuka-Ikeda M. et al. Dual impairment of GABAA- and GABAB-receptor-mediated synaptic responses by autoantibodies to glutamic acid decarboxylase. J Neurol Sci 2003;208(1–2):51–6. DOI: 10.1016/s0022-510x(02)00423-9

14. Mitoma H., Song S.Y., Ishida K. et al. Presynaptic impairment of cerebellar inhibitory synapses by an autoantibody to glutamate decarboxylase. J Neurol Sci 2000;175(1):40–4. DOI: 10.1016/ s0022-510x(00)00272-0

15. Nagai K., Maekawa T., Terashima H. et al. Severe anti-GAD antibody-associated encephalitis after stem cell transplantation. Brain Dev 2019;41(3):301–4. DOI: 10.1016/j.braindev.2018.10.006

16. Rakocevic G., Raju R., Dalakas M.C. Anti-glutamic acid decarboxylase antibodies in the serum and cerebrospinal fluid of patients with stiff-person syndrome: correlation with clinical severity. Arch Neurol 2004;61(6):902–4. DOI: 10.1001/archneur.61.6.902

17. Ricken G., Schwaiger C., De Simoni D. et al. Detection methods for autoantibodies in suspected autoimmune encephalitis. Front Neurol 2018;9:841. DOI:10.3389/fneur.2018.00841

18. Shin Y.W., Lee S.T., Park K.I. et al. Treatment strategies for autoimmune encephalitis. Ther Adv Neurol Disord 2017;11:1756285617722347. DOI: 10.1177/1756285617722347

19. Sillevis Smitt P., Grefkens J., de Leeuw B. et al. Survival and outcome

20. in 73 anti-Hu positive patients with paraneoplastic encephalomyelitis/ sensory neuronopathy. J Neurol 2002;249(6):745–53. DOI: 10.1007/s00415-002-0706-4