Генетическая детерминированность рефрактерности течения эпилепсии у детей с врожденными церебральными параличами

Введение. В фенотипе церебрального паралича двигательные и психические расстройства часто сопровождаются эпилепсией. В последние годы врожденная эпилепсия интенсивно изучается. Особое внимание уделяется эпилепсии, вызванной врожденным нарушением возбудимости нейрональной мембраны вследствие каналопатий.
Цель работы – проанализировать большое количество генов, связанных с развитием фенотипа церебрального паралича, и распределить их по определяемым признакам.
Материалы и методы. Представлены результаты клинико-генетического анализа 136 случаев церебрального паралича с эпилепсией. Пациенты были разделены на группы по клиническим формам. Эпилептические синдромы были разделены на 3 группы: фокальная эпилепсия детства со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на электроэнцефалограмме – 41 (30,1 %) случай, структурная фокальная эпилепсия – 37 (27,2 %) случаев, эпилептические энцефалопатии – 58 (42,7 %). Патогенные варианты в генах были подтверждены методами секвенирования нового поколения по Сэнгеру образцов венозной крови трио.
Результаты. Проведенный анализ рисков показал, что при наличии нарушений в генах, отнесенных к группе регуляции формирования и функционирования цитоскетета, риск отсутствия ремиссии достоверно ниже, чем при иных доминантах, тогда как аномалии в генах, отнесенных к группе регуляции функции митохондриального аппарата, достоверно повышают риски недостижения ремиссии и потребности в политерапии антиэпилептическими препаратами.
Выводы. Вероятно, нарушение энергетического обмена в клетке нейтрализует стабилизацию нейрональной мембраны под действием противосудорожных средств. Детерминанта формирования и функционирования цитоскелета, по нашим предварительным данным, во многом связана с формированием пороков развития головного мозга. В этом случае рефрактерность эпилепсии может быть вторичной и определяться выраженностью структурных изменений головного мозга.

1. Брюханова Н.О., Жилина С.С., Беленикин М.С. и др. Возможности генетического тестирования при резистентных формах эпилепсии. Педиатрия 2015;94(5):77–80. @@Bryukhanova N.O., Zhilina S.S., Belenikin M.S. et al. Possibilities of genetic testing in resistant forms of epilepsy. Pediatriya = Pediatrics 2015;94(5):77–80. (In Russ.)

2. Заваденко Н.Н., Холин А.А. Эпилепсия у детей с митохондриальными заболеваниями: особенности диагностики и лечения. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2012;4(2):21–7. @@Zavadenko N.N., Choline A.A. Epilepsy in children with mitochondrial diseases: features of diagnosis and treatment. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and paroxysmal conditions 2012;4(2):21–7. (In Russ.)

3. Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И. и др. Значение секвенирования экзома для диагностики эпилепсии у детей. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2019;11(4):379–87. DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387 @@Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Meshcheryakova T.I. et al. The value of exome sequencing for the diagnosis of epilepsy in children. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and paroxysmal conditions 2019;11(4):379–87. (In Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387

4. Миронов М.Б., Чебаненко Н.В., Быченко В.Г. и др. Коморбидность детского церебрального паралича и доброкачественных эпилептиформных паттернов детства на ЭЭГ на примере клинических случаев дизиготных близнецов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2018;10(3):52–62. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.052-062 @@Mironov M.B., Chebanenko N.V., Bychenko V.G. et al. Comorbidity of infantile cerebral palsy and benign epileptiform patterns of childhood on EEG on the example of clinical cases of dizygotic twins. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and paroxysmal conditions 2018;10(3):52–62. (In Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.052-062

5. Мухин К.Ю., Кузьмич Г.В., Миронов М.Б. Эпилепсия при церебральных параличах у детей: электроклинические особенности и прогноз. Вестник РГМУ 2011;5:37.@@Mukhin K.Yu., Kuzmich G.V., Mironov M.B. Epilepsy in children with cerebral palsy: electroclinical features and prognosis. Vestnik RGMU = Bulletin of the Russian State Medical University 2011;5:37. (In Russ.)

6. Пак Л.А., Кузенкова Л.М., Фисенко А.П. и др. Генетически детерминированные болезни у детей в структуре детского церебрального паралича. Российский педиатрический журнал 2018;21(6):324–30. @@Pak L.A., Kuzenkova L.M., Fisenko A.P. et al. Genetically determined diseases in children in the structure of infantile cerebral palsy. Rossijskiy pediatricheskiy zhurnal = Russian Pediatric Journal 2018;21(6):324–30. (In Russ.)

7. Соколов П.Л., Чебаненко Н.В., Зыков В.П. и др. Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность. Русский журнал детской неврологии 2020;15(3–4): 65–77. DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77 @@Sokolov P.L., Chebanenko N.V., Zykov V.P. et al. Congenital cerebral palsy: genetic nature and nosological integrity. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2020;15(3– 4):65–77. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77

8. Холин А.А., Заваденко Н.Н., Есипова Е.С. Детский церебральный паралич и эпилепсия. Вопросы практической педиатрии 2016;11(4):66–72. DOI: 10.20953/1817-7646-2016-4-66-72 @@Kholin A.A., Zavadenko N.N., Esipova E.C. Cerebral palsy and epilepsy. Voprosy prakticheskoy pediatrii = Practical issues of pediatrics 2016;11(4):66–72. (In Russ.) DOI: 10.20953/1817-7646-2016-4-66-72

9. Bahi-Buisson N., Poirier K., Boddaert N. et al. Refinement of cortical dysgeneses spectrum associated with TUBA1A mutations. J Med Genet 2008;45:647–53.

10. Banerjee A., Vikas B., Gunjan D. et al. ADSL deficiency – the lesser–known metabolic epilepsy in infancy. Indian J Pediatr 2021;88(3):263–5. DOI: 10.1007/s12098-020-03435-4 11. Fahey M.C., Maclennan A.H., Kretzschmar D. et al. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017;59(5):462–9. DOI: 10.1111/dmcn.13363

11. Fallet-Bianco C., Loeuillet L., Poirier K. et al. Neuropathological phenotype of a distinct form of lissencephaly associated with mutations in TUBA1A. Brain 2008;131:2304–20.

12. Goto A., Ishii A., Shibata M. et al. Characteristics of KCNQ2 variants causing either benign neonatal epilepsy or developmental and epileptic encephalopathy. Epilepsia 2019;60(9):1870–80. DOI: 10.1111/epi.16314

13. Keays D.A., Tian G., Poirier K. et al. Mutations in alpha-tubulin cause abnormal neuronal migration in mice and lissencephaly in humans. Cell 2007;128:45–57.

14. Kolc K., Møller R., Sadleir L. et al. PCDH19 pathogenic variants in males: expanding the phenotypic spectrum. Adv Exp Med Biol 2020;1298:177–87. DOI10.1007/5584_2020_574

15. Kumar R.A., Pilz D.T., Babatz T.D. et al. TUBA1A mutations cause wide spectrum lissencephaly (smooth brain) and suggest that multiple neuronal migration pathways converge on alpha tubulins. Hum Mol Genet 2010;19:2817–27.

16. McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015;20(2):176–82. DOI: 10.1038/mp.2014.189

17. Mitta N., Menon R., McTague A. et al. Genotype-phenotype correlates of infantile-onset developmental & epileptic encephalopathy syndromes in South India: A single centre experience. Epilepsy Res 2020;166:106398. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2020.106398

18. Parsamanesh N., Safarpour H., Etesam S. et al. Identification and in silico characterization of a novel point mutation within the phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class G gene in an Iranian family with intellectual disability. J Mol Neurosci 2019;69(4):538–45. DOI: 10.1007/s12031-019-01376-у

19. Patino G.A., Claes L.R., Lopez-Santiago L.F. et al. A functional null mutation of SCN1B in a patient with Dravet syndrome. J Neurosci 2009;29(34):10764–78. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2475-09.2009

20. Surveillance of Cerebral Palsy in Europe. Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Dev Med Child Neurol 2000;42:816–24.

21. Zhang S., Zhang Z., Shen Y. et al. SCN9A epileptic encephalopathy mutations display a gain-of-function phenotype and distinct sensitivity to oxcarbazepine. J Neurosci Bull 2020;36(1):11–24. DOI: 10.1007/s12264-019-00413-5