Генетическая гетерогенность врожденных церебральных параличей и концепция нейротропного генома

   Введение. В настоящее время известно более 500 генов, в той или иной степени ассоциированных с развитием фенотипа врожденного церебрального паралича (Цп). Объем накопленных данных требует упорядочения знаний о природе генного влияния на различные аспекты нейроонтогенеза.
   Цель исследования – сравнение групп пациентов с фенотипом Цп, сопровождающегося (Цп+) и не сопровождающегося (Цп–) эпилепсией, по спектру детерминант.
   Материалы и методы. Исследовано 154 ребенка с фенотипом Цп в возрасте от 1 до 17 лет. Мальчиков – 92, девочек – 62. генетические мутации были подтверждены методами next generation sequencing (NGS) и трио по сэнгеру при исследовании образцов венозной крови. Гены, в которых были выявлены аномалии, распределялись на группы
детерминант по основным аспектам развития и функционирования центральной нервной системы. Всего было выделено 13 групп.
   Результаты. В группе Цп– превалировали детерминанты управления делением клетки, процессами нейроонтогенеза и функционированием цитоскелета (CMTR, NOG, CS) – 11 (61,1 %) случаев. В 4 (22,2 %) случаях были отмечены детерминанты клеточного обмена и транспорта через наружную клеточную мембрану. При анализе детерминант в группе пациентов Цп+ практически в каждом 4-м случае (23,5 %) были отмечены детерминанты деления клетки, процессов нейроонтогенеза и функционирования цитоскелета (CMTR, NOG, CS). При этом число пациентов в группе 11 (CMTR – управление модификациями хроматина, процессами транскрипции и репликации) было существенно меньшим
(4,4 %). Порядка 1/3 случаев – 42 (30,8 %) – распределились по детерминантам возбудимости нейрональной мембраны и передачи возбуждения. Тератогенез в группах Цп– и Цп+ объединяет присутствие генов, детерминирующих деление клетки, процессы нейроонтогенеза и функционирование цитоскелета. Интерес вызвали случаи формирования
пороков развития головного мозга при аномалиях генов из группы так называемых каналопатий.
   Выводы. Данные позволяют предположить различие патогенетических моделей Цп+ и Цп– вариантов Цп. Их кардинальным отличием является наличие либо отсутствие генов, регулирующих возбудимость нейрональной мембраны.

1. Соколов П. Л. Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность / П. Л. Соколов [и др.] // Русский журнал детской неврологии. – 2020. – 15 (3–4): 65–77. DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77

2. Чегодаев Д. А. Генетические аспекты патогенеза детского церебрального паралича / Д. А. Чегодаев, О. А. Львова, Д. А. Баранов // Системная интеграция в здравоохранении. – 2012. – 3 (17): 52–60.

3. Baraitser M., Winter R. M. Iris coloboma, ptosis, hypertelorism, and mental retardation: a new syndrome. J Med Genet 1988;25(1): 41–3. DOI: 10.1136/jmg.25.1.41

4. Bi D., Chen M., Zhang X. et al. The association between sex-related interleukin-6 gene polymorphisms and the risk for cerebral palsy. Neuroinflammation 2014; 11: 100. DOI: 10.1186/1742-2094-11-100

5. Chacon-Camacho O. F., Barragán-Arévalo T., Villarroel C. E. et al. Previously undescribed phenotypic findings and novel ACTG1 gene pathogenic variants in Baraitser–Winter cerebrofrontofacial syndrome. Eur J Med Genet 2020; 63 (5): 103877. DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.103877

6. Fong C. Y. I., Mumford A. D., Likeman M. J., Jardine F. E. Сerebral palsy in siblings caused by compound heterozygous mutations in the gene encoding protein C. Dev Med Child Neurol 2010; 52 (5): 489–93. DOI: 10.1111/j.1469-8749.2010.03618.x

7. Garduno-Robles A., Alata M., Piazza V. et al. MRI Features in a Rat Model of H-ABC Tubulinopathy. Front Neurosci 2020; 14: 555. DOI: 10.3389/fnins.2020.00555

8. Hou R., Ren X., Wang J., Guan X. TNF-α and MTHFR polymorphisms associated with cerebral palsy in chinese infants. Mol Neurobiol 2016; 53 (10): 6653–8. DOI:10.1007/s12035-015-9566-7

9. Hyde T. M., Lipska B. K., Ali T. et al. Expression of GABA signaling molecules KCC2, NKCC1, and GAD1 in cortical development and schizophrenia. J Neurosci 2011; 31: 11088–95. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1234-11.2011

10. Kakinuma N., Zhu Y., Wang Y. et al. Kank proteins: structure, functions and diseases. Cell Mol Life Sci 2009;66:2651–9. DOI: 10.1007/s00018-009-0038-y

11. Lee R. W., Poretti A., Cohen J. S. et al. A diagnostic approach for cerebral palsy in the genomic era. Neuromolecular Med 2014; 16 (4): 821–44. DOI: 10.1007/s12017-014-8331-9

12. Lerer I., Sagi M., Meiner V. et al. Deletion of the ANKRD15 gene at 9p24.3 causes parent-of-origin-dependent inheritance of familial cerebral palsy. Hum Mol Genet 2005; 14: 3911–20. DOI: 10.1093/hmg/ddi415

13. Lien E., Andersen G., Bao Y. et al. Genes determining the severity of cerebral palsy: the role of single nucleotide polymorphisms on the amount and structure of apolipoprotein E. Acta Paediatr 2015; 104 (7): 701–6. DOI: https://doi.org/10.1111/apa.12983

14. MacLennan A. H., Lewis S., Moreno-De-Luca A. et al. Genetic or other causation should not change the clinical diagnosis of cerebral palsy. J Child Neurol 2019; 34 (8): 472–6. DOI: 10.1177/0883073819840449

15. Mahley R. W., Weisgraber K. H., Huang Y. Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103 (15): 5644–51. DOI: 10.1172/JCI28632

16. McMichael G., Bainbridge M. N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015; 20 (2): 176–82. DOI: 10.1038/mp.2014.189

17. Moreno-De-Luca A., Ledbetter D. H., Martin C. L. Genetic insights into the causes and classification of the cerebral palsies. Lancet Neurol 2012; 11 (3): 283–92. DOI: 10.1016/s1474-4422(11)70287-3

18. Mutch L., Alberman E., Hagberg B. et al. Cerebral palsy epidemiology: where are we now and where are we going? Dev Med Child Neurol 1992; 34 (6): 547–51. DOI: 10.1111/j.1469-8749.1992.tb11479.x

19. Nelson K. B., Dambrosia J. M., Iovannisci D. M. Genetic polymorphisms and cerebral palsy in very preterm infants. Pediatr Res 2005; 57 (4): 494-9. DOI: 10.1203/01.PDR.0000156477.00386.E7.

20. Park J., Koko M., Hedrich U. B. S. et al. KCNC1-related disorders: new de novo variants expand the phenotypic spectrum. Ann Clin Transl Neurol 2019; 6 (7): 1319–26. DOI: 10.1002/acn3.50799

21. Poirier K., Martinovic J., Laquerrière A. et al. Rare ACTG1 variants in fetal microlissencephaly. Eur J Med Genet 2015; 58 (8): 416–8. DOI: 10.1016/j.ejmg.2015.06.006

22. Rajatileka S., Odd D., Robinson M. T. et al. Variants of the EAAT2 glutamate transporter gene promoter are associated with cerebral palsy in preterm infants. Mol Neurobiol 2018; 55 (3): 2013–24. DOI: 10.1007/s12035-017-0462-1

23. Riviere J.-B., van Bon B. W. M., Hoischen A. et al. De novo mutations in the actin genes ACTB and ACTG1 cause Baraitser–Winter syndrome. Nat Genet 2012; 44 (4): 440–4, S1–2. DOI: 10.1038/ng.1091

24. Rosello M., Caro-Llopis A., Orellana C. et al. Hidden etiology of cerebral palsy: genetic and clinical heterogeneity and efficient diagnosis by next-generation sequencing. Pediatr Res 2020; 11. DOI: 10.1038/s41390-020-01250-3

25. Sun L., Xia L., Wang M. et al. Variants of the OLIG2 gene are associated with cerebral palsy in chinese han infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Neuromolecular Med 2019; 21 (1): 75–84. DOI:10.1007/s12017-018-8510-1

26. Takezawa Y., Kikuchi A., Haginoya K., Kure S. Reply to: A genomic cause of cerebral palsy should not change the clinical classification. Ann Clin Transl Neurol 2018; 5 (8): 1012. DOI: 10.1002/acn3.585

27. Thakran S., Guin D., Singh P. et al. Genetic landscape of common epilepsies: advancing towards precision in treatment. Int J Mol Sci 2020; 21 (20): 7784. doi: 10.3390/ijms21207784

28. Verloes A., Di Donato N., Masliah-Planchon J. et al. Baraitser-Winter cerebrofrontofacial syndrome: delineation of the spectrum in 42 cases. Eur J Hum Genet 2015; 23 (3): 292–301. DOI: 10.1038/ejhg.2014.95

29. Zhang J., Kim E. C., Chen C. et al. Identifying mutation hotspots reveals pathogenetic mechanisms of KCNQ2 epileptic encephalopathy. Sci Rep 2020; 10 (1): 4756. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-61697-6

30. Zhu Q., Ni Y., Wang J. et al. Identification of pathways and genes associated with cerebral palsy. Genes Genomics 2018; 40 (12): 1339–49. DOI: 10.1007/s13258-018-0729-6