Клинико-генетические параллели в изучении врожденных поражений головного мозга, не сопровождающихся эпилепсией

Введение. Проблема предупреждения развития грубых врожденных поражений головного мозга и их успешного лечения более чем актуальна сейчас и не потеряет актуальности долгое время. Известно, что в каждом 3-м случае развития церебрального паралича (ЦП) выявить основной патогенетический фактор не удается. Это определяет активность поиска генных механизмов формирования данного фенотипа. G. McMichael и соавт. одними из первых выделили актуальные направления влияния генов на формирование фенотипа ЦП.
Цель исследования - изучить влияние генных детерминант на формирование фенотипа ЦП, не сопровождающегося эпилепсией.
Материалы и методы. Мы распределили по группам детерминируемых отдельных физиологических процессов аномалии генома, выявленные у 18 пациентов с фенотипом ЦП. Генетические мутации были подтверждены методами секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) и трио по Сэнгеру. Для исследования были взяты образцы венозной крови пациентов.
Результаты и обсуждение. Гены из различных групп по детерминантам в различной степени ассоциированы с формированием фенотипа грубого врожденного поражения головного мозга. Распределение особенностей фенотипа пациентов и распределение случаев по детерминирующим группам осуществляется с признаками физиологического и морфологического соответствия. «Карта детерминант» в патогенезе грубых врожденных поражений головного мозга отличается своеобразием, заключающемся в присутствии в ней одних групп генов и отсутствием других. В патогенез вовлечены генетически детерминированные нарушения таких процессов, как деление клетки и нейроонтогенез, различные аспекты клеточного обмена, в том числе те, нарушение которых приводит к формированию болезней накопления, трансмембранный транспорт, обмен нейромедиаторов и функционирование синапсов, образование и функционирование цитоскелета. Пороки развития головного мозга ассоциированы большей частью с детерминантами регуляции образования и функционирования цитоскелета, нейроонтогенеза, а также процессов деления клетки.
Выводы. Генетически детерминированные ЦП представляют собой универсальный фенотип, реализующий разнонаправленное воздействие генома. Воздействие генома не распространяется на энергетическое обеспечение клетки, рибосомальный синтез и функционирование комплекса Гольджи. При отсутствии в картине заболевания эпилепсии не отмечается влияние генов группы каналопатий.

1. Левченкова В.Д., Борисенко О.В., Деревягин В.И. Морфологическая основа патологии двигательных функций у больных с перинатальным повреждением центральной нервной системы. Вестник практической неврологии 1997;(3):77-80.

2. Левченкова В.Д., Борисенко О.В., Земцова Н.И., Деревягин В.И. Архитектоника коркового отдела двигательного анализатора у больных с внутриутробным и родовым повреждением головного мозга. Пластичность нервной системы, сборник научных трудов. Выпуск 18. Москва, 1989. С. 30-31.

3. Семенов А.С. Исследование спектра антигенспецифических реакций у больных ДЦП и влияние на него метода динамической проприоцептивной коррекции. В кн.: Восстановительное лечение больных с резидуальной стадией детского церебрального паралича. М.: Издательство «Антидор», 1999. 236 с.

4. Семенова К.А. Восстановительное лечение больных с резидуальной стадией детского церебрального паралича. М.: Издательство «Антидор», 1999. 71 с.

5. Семенова К.А., Потапова И.Н., Левченкова В.Д. Поражение головного мозга у детей первых 2 лет жизни с перинатальной энцефалопатией и тяжелым течением детского церебрального паралича. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1981;(10): 1141-6.

6. Butler M.G. Clinical and genetic aspects of the 15q11.2 BP1-BP2 microdeletion disorder. J Intellect Disabil Res 2017;61(6): 568-79. https://doi.org/10.1111/jir.12382.

7. Fahey M.C., Maclennan A.H., Kretzs-chmar D. et al. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017;59(5): 462-9. https://doi.org/10.1111/dmcn.13363.

8. Haraksingh R.R., Snyder M.P. Impacts of variation in the human genome on gene regulation. J Mol Biol 2013;425(21):3970-7. https://doi.org/10.1007/s13258-018-0729-6.

9. Hyde T.M., Lipska B.K., Ali T. et al. Expression of GABA signaling molecules KCC2, NKCC1, and GAD1 in cortical development and schizophrenia. J Neurosci 2011;31:11088-95. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1234-11.2011.

10. Jeong H., Huh H.J., Youn J. et al. Ataxia-telangiectasia with novel splicing mutations in the ATM gene. Ann Lab Med 2014;34(1):80-4. https://doi.org/10.3343/alm.2014.34.1.80.

11. Kakinuma N., Zhu Y., Wang Y. et al. Kank proteins: structure, functions and diseases. Cell Mol Life Sci 2009;66:2651-9. https://doi.org/10.1007/s00018-009-0038-y.

12. Kasapkara C.S., Akar M., Ozbek M.N. et al. Mutations in BTD gene causing biotini-dase deficiency: a regional report. J Pediatr Endocrinol Metab 2015;28(3-4):421-4. https://doi.org/10.1515/jpem-2014-0056.

13. MacLennan A.H., Thompson S.C., Gecz J. Cerebral palsy: causes, pathways, and the role of genetic variants. Am J Obstet Gynecol 2015;213(6):779-88. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.05.034.

14. Matthews A.M., Blydt-Hansen I., Al-Jabri B. et al. Atypical cerebral palsy: genomics analysis enables precision medicine. Genet Med 2019;21(7):1621-8. https://doi.org/10.1038/s41436-018-0376-y.

15. McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015;20(2):176-82. https://doi.org/10.1038/mp.2014.189.

16. McMichael G., Girirajan S., Moreno-De-Luca A. et al. Rare copy number variation in cerebral palsy. Eur J Hum Genet 2014;22(1):40-5. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.93.

17. Moreno-De-Luca A., Helmers S.L., Mao H. et al. Adaptor protein complex-4 (AP-4) deficiency causes a novel autosomal recessive cerebral palsy syndrome with microcephaly and intellectual disability. J Med Genet 2011;48:141-4. https://doi.org/10.1136/jmg.2010.082263.

18. Moreno-De-Luca A., Ledbetter D.H., Martin C.L. Genomic insights into the etio-logy and classification of the cerebral palsies. Lancet Neurol 2012;11:283-92. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(11)70287-3.

19. Toll nes M.C., Wilcox A.J., Lie R.T., Moster D. Familial risk of cerebral palsy: population based cohort study. BMJ 2014;349:g4294. https://doi.org/10.1136/bmj.g4294.

20. Van Eyk C.L., Corbett M.A., Maclennan A.H. The emerging genetic landscape of cerebral palsy. Handb Clin Neurol 2018;147:331-42. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63233-3.00022-1.

21. Vernau K., Napoli E., Wong S. et al. Thiamine deficiency-mediated brain mitochondrial pathology in Alaskan Huskies with mutation in SLC19A3.1. Brain Pathol 2015;25(4):441-53. https://doi.org/10.1111/bpa.12188.

22. Zhu Q., Ni Y., Wang J. et al. Identification of pathways and genes associated with cerebral palsy. Genes Genomics 2018;40(12):1339-49. https://doi.org/10.1007/s13258-018-0729-6.