Клинико-генетические особенности пациентов с ранней эпилептической энцефалопатией 2-го типа, обусловленной мутациями в гене CDKL5
Е. Л. Дадали,
И. А. Акимова,
Ф. А. Коновалов,
П. А. Шаталов,
А. Ю. Красненко,
В. В. Стрельников,
М. А. Амплеева Аннотация
Ранние эпилептические энцефалопатии (РЭЭ) – группа заболеваний, характеризующихся фармакорезистентными эпилептическими приступами, манифестирующими в грудном возрасте и приводящими к задержке психомоторного развития. Наиболее распространенный генетический вариант с X-сцепленным доминантным наследованием – РЭЭ 2-го типа, обусловленная мутациями в гене CDKL5.
В данной работе оценена частота встречаемости данного типа РЭЭ в выборке российских пациентов (n = 148) с эпилептическими приступами, манифестирующими в грудном возрасте, и проведен анализ клинико-генетических характеристик. При проведении секвенирования экзома всем пациентам выборки у 15 (10 %) больных в возрасте от 2 мес до 5 лет обнаружены мутации в гене CDKL5, что дало основание диагностировать РЭЭ 2-го типа. Полученные нами результаты проведения клинико-генетических корреляций позволяют предположить, что тяжесть клинических проявлений РЭЭ 2-го типа определяется в основном локализацией мутации и ее влиянием на функцию белкового продукта гена. Это позволяет совершенствовать представления об этиопатогенезе РЭЭ 2-го типа и прогнозировать тяжесть течения заболевания у пациентов с различными аллельными вариантами.
В данной работе оценена частота встречаемости данного типа РЭЭ в выборке российских пациентов (n = 148) с эпилептическими приступами, манифестирующими в грудном возрасте, и проведен анализ клинико-генетических характеристик. При проведении секвенирования экзома всем пациентам выборки у 15 (10 %) больных в возрасте от 2 мес до 5 лет обнаружены мутации в гене CDKL5, что дало основание диагностировать РЭЭ 2-го типа. Полученные нами результаты проведения клинико-генетических корреляций позволяют предположить, что тяжесть клинических проявлений РЭЭ 2-го типа определяется в основном локализацией мутации и ее влиянием на функцию белкового продукта гена. Это позволяет совершенствовать представления об этиопатогенезе РЭЭ 2-го типа и прогнозировать тяжесть течения заболевания у пациентов с различными аллельными вариантами.
Об авторах
Е. Л. Дадали
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»;
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1;
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1;
И. А. Акимова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»;
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1
Ф. А. Коновалов
ООО «Геномед»;
Россия
Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5;
Россия
Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5;
П. А. Шаталов
ООО «Генотек»;
Россия
Россия, 105120 Москва, Наставнический переулок, 17, стр. 1
Россия
Россия, 105120 Москва, Наставнический переулок, 17, стр. 1
А. Ю. Красненко
ООО «Генотек»;
Россия
Россия, 105120 Москва, Наставнический переулок, 17, стр. 1
Россия
Россия, 105120 Москва, Наставнический переулок, 17, стр. 1
В. В. Стрельников
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»;
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
Россия
Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
М. А. Амплеева
ООО «Геномед»;
Россия
Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5;
Россия
Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5;
Список литературы
1. Bahi-Buisson N., Bienvenu T. CDKL5-related disorders: from clinical description to molecular genetics. Mol Syndromol 2012;2(3– 5):137–52. DOI: 000331333.
2. Bahi-Buisson N., Villeneuve N., Caietta E. et al. Recurrent mutations in the CDKL5 gene: genotype-phenotype relationships. Am J Med Genet A 2012;158A(7):1612–9. DOI: 10.1002/ajmg.a.35401.
3. Bertani I., Rusconi L., Bolognese F. et al. Functional consequences of mutations in CDKL5, an X-linked gene involved in infantile spasms and mental retardation. J Biol Chem 2006;281(42):32048–56. DOI: 10.1074/jbc. M606325200.
4. Neuroimaging in epilepsy. Ed. by H. Chugani. Oxford Scholarship, 2010. DOI: 10.1093/acpr of:oso/9780195342765.003.0001.
5. Elia M., Falco M., Ferri R. et al. CDKL5 mutations in boys with severe encephalopathy and early-onset intractable epilepsy. Neurology 2008;71:997–9. DOI: 10.1212/01. wnl.0000326592.37105.88.
6. Fehr S., Wong K., Chin R. et al. Seizure variables and their relationship to genotype and functional abilities in the CDKL5 disorder. Neurology 2016;87(21):2206–13. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003352.
7. Kalscheuer V.M., Tao J., Donnelly A. et al. Disruption of the serine/threonine kinase 9 gene causes severe X-linked infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet 2003;72:1401–11. DOI: 10.1086/375538.
8. Kilstrup-Nielsen C., Rusconi L., La Montanara P. et al. What we know and would like to know about CDKL5 and its involvement in epileptic encephalopathy. Neural Plast 2012;2012:728267. DOI: 10.1155/2012/728267.
9. Lemke J.R., Syrbe S. Epileptic encephalopathies in childhood: the role of genetic testing. Semin Neurol 2015;35(3):310–22. DOI: 10.1055/s-0035-1552623.
10. Liang J.S., Shimojima K., Takayama R. et al. CDKL5 alterations lead to early epileptic encephalopathy in both genders. Epilepsia 2011;52(10):1835–42. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.03174.x.
11. Lilles S., Talvik I., Noormets K. et al. CDKL5 gene-related epileptic encephalopathy in estonia: four cases, one novel mutation causing severe phenotype in a boy, and overview of the literature. Neuropediatrics 2016;47(6):361–7. DOI: 10.1055/s-0036-1586730.
12. Nemos C., Lambert L., Giuliano F. et al. Mutational spectrum of CDKL5 in earlyonset encephalopathies: a study of a large collection of French patients and review of the literature. Clin Genet 2009;76:357–71. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2009.01194.x.
13. Psoni S., Willems P.J., Kanavakis E. et al. A novel p.Arg970X mutation in the last exon of the CDKL5 gene resulting in lateonset seizure disorder. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(2):188–91. DOI: 10.1016/j. ejpn.2009.03.006.
14. Rehm H.L., Bale S.J., Bayrak-Toydemir P. et al. ACMG clinical laboratory standards for next-generation sequencing. Genet Med 2013;15(9):733–47. DOI: 10.1038/ gim.2013.92.
15. Tao J., Van Esch H., Hagedorn-Greiwe M. et al. Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5/STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental retardation. Am J Hum Genet 2004;75(6):1149–54. DOI: 10.1086/426460.
16. Weaving L.S., Christodoulou J., Williamson S.L. et al. Mutations of CDKL5 cause a severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet 2004;75:1079–93. DOI: 10.1086/426462.
17. Williamson S.L., Giudici L., KilstrupNielsen C. et al. A novel transcript of cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) has an alternative C-terminus and is the predominant transcript in brain. Hum Genet 2012;131(2):187–200. DOI: 10.1007/ s00439-011-1058-x.
Рецензия
При поддержке: Исследование проведено в рамках государственного задания Минобрнауки России на выполнение научно-исследовательских работ в 2019 г
Для цитирования:
Дадали Е.Л., Акимова И.А., Коновалов Ф.А., Шаталов П.А., Красненко А.Ю., Стрельников В.В., Амплеева М.А. Клинико-генетические особенности пациентов с ранней эпилептической энцефалопатией 2-го типа, обусловленной мутациями в гене CDKL5. Русский журнал детской неврологии. 2019;14(3):28-36. https://doi.org/10.17650/2073-8803-2019-14-3-28-36
For citation:
Dadali E.L., Akimova I.A., Konovalov F.A., Shatalov P.A., Krasnenko A.Yu., Strelnikov V.V., Ampleeva M.A. Clinical and genetic characteristics of patients with type 2 early infantile epileptic encephalopathy caused by CDKL5 gene mutations. Russian Journal of Child Neurology. 2019;14(3):28-36. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2073-8803-2019-14-3-28-36
Просмотров: 835
Послать статью по эл. почте 