Мутации в гене ARX: клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные особенности у 3 пациентов

Ген ARX (Aristaless-related homeobox) относится к семейству гомеобоксных генов парного типа и играет важную роль в эмбриональном развитии, особенно в развитии головного мозга. Мутации в гене ARX демонстрируют значительную внутри- и межсемейную плейотропию в сочетании с генетической гетерогенностью и вызывают широкий спектр заболеваний. Они проявляются 4 основными клиническими признаками: различными аномалиями развития головного мозга и половых органов, эпилепсией и умственной отсталостью. Авторы представляют 3 собственных клинических наблюдения: девочки с дупликацией на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.22-p22.33), включающей гены ARX и CDKL5; девочки и мальчика с не описанной ранее миссенс-мутацией в гене ARX (chrX:25031522C>A), приводящей к замене аминокислоты в 197-й позиции белка (p. Gly197Val, NM_139058.2). Во всех случаях наблюдались тяжелая рефрактерная к терапии эпилепсия и задержка психомоторного развития разной степени тяжести. У пациентов с миссенс-мутацией были выявлены двигательные нарушения в виде стереотипных движений (у девочки), хореоатетоза и дистонических атак (у мальчика). У всех пациентов отмечены изменения на электроэнцефалограмме, значимые изменения при нейровизуализации отсутствовали. Описанные случаи расширяют клинический спектр проявлений мутаций в гене ARX.

ген ARX, дупликация, миссенс-мутация, эпилепсия, умственная отсталость, двигательные нарушения

1. Белоусова Е.Д. Генетика эпилепсии: зачем и как обследовать детей с эпилепсией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2014;(спецвыпуск 1):4–8. [Belousova E.D. Genetics of epilepsy: why and how to examine children with epilepsy. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics 2014;(special issue 1):4–8. (In Russ.)].

2. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. 3-е изд. М.: ООО «Системные решения», 2014. С. 353–364. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. 3rd edn. Moscow: Systemnye Resheniya LLC, 2014. Pp. 353–364. (In Russ.)].

3. Холин А.А., Мухин К.Ю. Ранняя (неонатальная) миоклоническая энцефалопатия. В кн.: Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис ЛТД, 2011. 680 с. [Kholin A.A., Mukhin K.Yu. Early (neonatal) myoclonic encephalopathy. In: Epileptic encephalopathies and similar syndromes of children. Moscow: ArtService LTD, 2011. 680 p. (In Russ.)].

4. Bienvenu T., Poirier K., Friocourt G. et al. ARX, a novel Prd-class-homeobox gene highly expressed in the telencephalon, is mutated in X-linked mental retardation. Hum Mol Genet 2002;11(8):981–91. PMID: 11971879.

5. Colasante G., Sessa A., Crispi S. et al. ARX acts as a regional key selector gene in the ventral telencephalon mainly through its transcriptional repression activity. Dev Biol 2009;334(1):59–71. DOI: 10.1016/j.ydbio.2009.07.014.

6. Curie A., Nazir T., Brun A. et al. The c.429_452 duplication of the ARX gene: a unique developmental-model of limb kinetic apraxia. Orphanet J Rare Dis 2014;9:25. DOI: 10.1186/1750-1172-9-25.

7. Ekşioğlu Y.Z., Pong A.W., Takeoka M. A novel mutation in the aristaless domain of the ARX gene leads to Ohtahara syndrome, global developmental delay and ambiguous genitalia in males and neuropsychiatric disorders in females. Epilepsia 2011;52(5):984–92. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.02980.x.

8. Escamilla-Del-Arenal M., da Rocha S.T., Heard E. Evolutionary diversity and developmental regulation of X-chromosome inactivation. Hum Genet 2011;130(2):307–27. DOI: 10.1007/s00439-011-1029-2.

9. Fulp C.T., Cho G., Marsh E.D. et al. Identification of ARX transcriptional targets in the developing basal forebrain. Hum Mol Genet 2008;17(23):3740–60. DOI: 10.1093/hmg/ddn271.

10. Gecz J., Cloosterman D., Partington M. ARX: a gene for all seasons. Curr Opin Genet Dev 2006;16(3):308–16. DOI: 10.1016/j.gde.2006.04.003.

11. Guerrini R., Moro F., Kato M. et al. Expansion of the first PolyA tract of ARX causes infantile spasms and status dystonicus. Neurology 2007;69(5):427–33. DOI: 10.1212/01.wnl.0000266594.16202.c1.

12. Hartmann H., Uyanik G., Gross C. et al. Agenesis of the corpus callosum, abnormal genitalia and intractable epilepsy due to a novel familial mutation in the Aristaless-related homeobox gene. Neuropediatrics 2004;35(3):157–60. DOI: 10.1055/s-2004-817919.

13. Kato M., Das S., Petras K. et al. Mutations of ARX are associated with striking pleiotropy and consistent genotype–phenotype correlation. Hum Mutat 2004;23(2):147–59. DOI: 10.1002/ humu.10310.

14. Kitamura K., Yanazawa M., Sugiyama N. et al. Mutation of ARX causes abnormal development of forebrain and testes in mice and X-linked lissencephaly with abnormal genitalia in humans. Nat Genet 2002;32(3):359–69. DOI: 10.1038/ng1009.

15. Kwong A.K., Ho A.C., Fung C.W., Wong V.C. Analysis of mutations in 7 genes associated with neuronal excitability and synaptic transmission in a cohort of children with non-syndromic infantile epileptic encephalopathy. PLoS One 2015;10(5):e0126446. DOI: 10.1371/journal.pone.0126446.

16. Mirzaa G.M., Paciorkowski A.R., Marsh E.D. et al. CDKL5 and ARX mutations in males with early-onset epilepsy. Pediatr Neurol 2013;48(5):367–77. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2012.12.030.

17. Miura H., Yanazawa M., Kato K., Kitamura K. Expression of a novel Aristaless-related homeobox gene ARX in the vertebrate telencephalon, diencephalon and floor plate. Mech Dev 1997;65(1–2):99–109. PMID: 9256348.

18. Oegema R., Maat-Kievit A., Lequin M.H. et al. Asymmetric polymicrogyria and periventricular nodular heterotopia due to mutation in ARX. Am J Med Genet A 2012;158A(6):1472–6. DOI: 10.1002/ajmg.a.35365.

19. Olivetti P.R., Noebels J.L. Interneuron, interrupted: molecular pathogenesis of ARX mutations and X-linked infantile spasms. Curr Opin Neurobiol 2012;22(5):859–65. DOI: 10.1016/j.conb.2012.04.006.

20. Partington M.W., Turner G., Boyle J., Gécz J. Three new families with X-linked mental retardation caused by the 428-451dup(24bp) mutation in ARX. Clin Genet 2004;66(1):39–45. DOI: 10.1111/j.0009-9163.2004.00268.x.

21. Popovici C., Busa T., Boute O. et al. Whole ARX gene duplication is compatible with normal intellectual development. Am J Med Genet A 2014;164A(9):2324–7. DOI: 10.1002/ajmg.a.36564.

22. Sherr E.H. The ARX story (epilepsy, mental retardation, autism and cerebral malformations): one gene leads to many phenotypes. Curr Opin Pediatr 2003;15(6):567–71. PMID: 14631200.

23. Shoubridge C., Fullston T., Gécz J. ARX spectrum disorders: making inroads into the molecular pathology. Hum Mutat 2010;31(8):889–900. DOI: 10.1002/humu.21288.

24. Strømme P., Mangelsdorf M.E., Scheffer I.E., Gécz J. Infantile spasms, dystonia, and other X-linked phenotypes caused by mutations in Aristaless-related homeobox gene, ARX. Brain Dev 2002;24(5):266–8. PMID: 12142061.

25. Strømme P., Mangelsdorf M.E., Shaw M.A. et al. Mutations in the human ortholog of Aristaless cause X-linked mental retardation and epilepsy. Nat Genet 2002;30(4):441–5. DOI: 10.1038/ng862.

26. Sunnen C.N., Simonet J.C., Marsh E.D., Golden J.A. ARX is required for specification of the zonaincerta and reticular nucleus of the thalamus. J Neuropathol Exp Neurol 2014;73(3):253–61. DOI: 10.1097/NEN.0000000000000048.

27. Uyanik G., Aigner L., Martin P. et al. ARX mutations in X-linked lissencephaly with abnormal genitalia. Neurology 2003;61(2):232–5. PMID: 12874405.

28. Vogt D., Hunt R.F., Mandal S. et al. Lhx6 directly regulates ARX and CXCR7 to determine cortical interneuron fate and laminar position. Neuron 2014;82(2):350–64. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.02.030.

29. Wallerstein R., Sugalski R., Cohn L. et al. Expansion of the ARX spectrum. Clin Neurol Neurosurg 2008;110(6):631–4. DOI: 10.1016/j.clineuro.2008.03.007.

30. Yue W., Cheng W., Liu Z. et al. Genomewide DNA methylation analysis in obsessive-compulsive disorder patients. Sci Rep 2016;6:31333. DOI: 10.1038/srep31333.