Синдром истощения митохондриальной ДНК 13-го типа. Описание клинического случая

Этиология детского церебрального паралича у детей с внутриутробной гипотрофией при рождении и задержкой развития часто объясняется влиянием хронической внутриутробной гипоксии. Однако у детей с гипотонией и задержкой развития необходимо проведение генетического обследования.
Цель публикации – клиническое описание случая митохондриального заболевания, обусловленного мутациями в гене FBXL4, и определение основных критериев для диагностики синдромов истощения митохондриальной ДНК (мтДНК) в раннем детском возрасте.
Синдром истощения мтДНК 13-го типа вызван мутациями в гене FBXL4, локализованном в локусе 6q16.1–q16.27. Впервые данное нарушение описали в 2013 г. P.E. Bonnen и X. Gai независимо друг от друга. синдромы истощения мтДНК представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу и вызванных мутациями в генах, поддерживающих биогенез и целостность мтДНК. Энцефаломиопатический синдром истощения мтДНК 13-го типа (MTDPS13) (OMIM: 615471) – чрезвычайно редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное биаллельными мутациями в гене FBXL4 (MIM: 605654), с предполагаемой распространенностью 1 случай на 100–400 тыс. новорожденных. Характерно начало заболевания в неонатальном периоде, при этом у 75 % пациентов симптомы проявляются к 3-месячному возрасту. В большинстве случаев синдром истощения мтДНК 13-го типа манифестирует в раннем неонатальном периоде, однако описаны наблюдения более поздней манифестации в возрасте до 24 мес. заболевание характеризуется энцефалопатией, гипотонией, лактат-ацидозом, выраженной задержкой развития и изменениями в области базальных ганглиев по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга. Энцефаломиопатия, связанная с FBXL4, представляет собой мультисистемное заболевание, поражающее в основном центральную нервную систему, сердце и печень. Характерны такие клинические проявления, как лактоацидемия, задержка развития и генерализованная гипотония, а также нарушения питания и задержка роста. У некоторых пациентов были выявлены различные отличительные черты лица, включая выступающий лоб, синусообразные складки, густые брови, длинные ресницы, эпикантус, короткие глазные щели, гипертелоризм, широкую и вдавленную переносицу, длинный и гладкий желобок, тонкую киноварь верхней губы и низко посаженные уши.
Прогноз крайне неблагоприятный, большинство детей умирают в первые 4 года жизни. Около половины пациентов страдают микроцефалией и гипераммониемией. Исход заболевания вариабельный, о летальном исходе сообщалось в 30 % случаев; в среднем смерть наступала в возрасте 3 лет (медиана – 2 года). Установление диагноза заболевания имеет большую значимость для медико-генетического консультирования и возможной пренатальной диагностики.

1. Дегтярева А.В., Степанова Е.В., Иткис Ю.С. и др. Клиническое наблюдение пациента с синдромом истощения митохондриальной ДНК. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2017;62(5):55–62.

2. Малахов О.А., Морозов А.К., Огарев Е.В., Косова И.А. Развитие тазобедренного сустава у детей и подростков (экспериментальное анатомо-рентгенологическое исследование). Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова 2002;9(3):70–5.

3. Маркс В.О. Ортопедическая диагностика (руководство-справочник). Мн.: Наука и техника, 1978. 512 c.

4. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г., Абрукова А.В. Клинический полиморфизм митохондриальных энцефаломиопатий, обусловленных мутациями гена полимеразы гамма. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2012;57(4–2):54–61.

5. Николаева Е.А. Диагностика и профилактика ядерно-кодируемых митохондриальных заболеваний у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2014;59(2):19–28.

6. Студеникин В.М., Глоба О.В. Митохондриальная патология у детей. Лечащий врач 2016;(1):32–5.

7. Antoun G., McBride S., Vanstone J. et al. Detailed biochemical and bioenergetic characterization of FBXL4-related encephalomyopathic mitochondrial DNA depletion. JIMD Rep 2016;27:1–9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

8. Bannwarth S., Procaccio V., Lebre A.S. et al. Prevalence of rare mitochondrial DNA mutations in mitochondrial disorders. J Med Genet 2013;50:704–14. DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101604

9. Barоy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y. et al. A novel mutation in FBXL4 in a Norwegian child with encephalomyopathic mitochondrial DNA depletion syndrome 13. Eur J Med Genet 2016;59:342–6. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

10. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A. et al. Mutations in FBXL4 cause mitochondrial encephalopathy and a disorder of mitochondrial DNA maintenance. Am J Hum Genet 2013;93:471–81. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

11. Chinnery P.F., Elliott H.R., Hudson G. et al. Epigenetics, epidemiology and mitochondrial DNA diseases. Int J Epidemiol 2012;41(1):177–87. DOI: 10.1093/ije/dyr232

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F. et al. Fibroblast growth factor 21 is a sensitive biomarker of mitochondrial disease. Am Acad Neurol 2013;81:1819–26. DOI: 10.1212/01.wnl.0000436068.43384.ef

13. Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. Disorders of mitochondrial function. Curr Opin Pediatr 208;20:471–82. DOI: 10.1097/MOP.0b013e328306ebb6

14. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitochondrial DNA maintenance defects. Biochim Biophys Acta 2017;1863(6):1539–55. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

15. El-Hattab Ayman W., Fernando Scaglia. Mitochondrial DNA depletion syndromes: Review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options. Neurotherapeutics 2013;10(2):186–98. DOI: 10.1007/s13311-013-0177-6

16. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A. et al. Mutations in FBXL4, encoding a mitochondrial protein, cause early-onset mitochondrial encephalomyopathy. Am J Hum Genet 2013;93:482–95.

17. Gold D.R., Cohen B.H. Treatment of mitochondrial cytopathies. Semin Neurol 2001;21:309–25. DOI: 10.1055/s-2001-17948

18. Honzik T., Tesarova M., Magner M. et al. Neonatal onset of mitochondrial disorders in 129 patients: Clinical and laboratory characteristics and a new approach to diagnosis. J Inherit Metab Dis 2012;35:749–59.

19. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Clinical, morphological, biochemical, imaging and outcome parameters in 21 individuals with mitochondrial maintenance defect related to FBXL4 mutations. J Inherit Metab Dis 2015;38(5):905–14. DOI: 10.1007/s10545-015-9836-6

20. Koene S., Smeitink J. Mitochondrial Medicine. A Clinical Guideline. 1st edn. Khondrion, Nijmegen, 2011. 135 p.

21. Liang C., Ahmad K., Sue C.M. The broadening spectrum of mitochondrial disease: Shifts in the diagnostic paradigm. Biochim Biophys Acta 2014;1840(4):1360–7. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

22. Maypek E. Inborn Errors of Metabolism – Early Detection, Key Symptoms and Therapeutic Options. Bremen: UNI-MED, 2008. 128 p.

23. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B. et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology. Cell 2008;134(1):112–23.

24. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M. et al. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012;4:1–42. DOI: 10.1002/14651858.CD004426.pub3

25. Reimers J. The stability of the hip in children: A radiological study of the results of muscle surgery in cerebral palsy. Acta Orthop Scand 1980;184:1–100. DOI: 10.3109/ort.1980.51.suppl-184.01

26. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. The epidemiology of mitochondrial disorders – past, present and future. Biochim Biophys Acta 2004;1659:115–20. DOI: 10.1016/j.bbabio.2004.09.005

27. Spinazzola A. Mitochondrial DNA mutations and depletion in pediatric medicine. Semin Fetal Neonatal Med 2011;16:190–6.

28. Suomalainen A., Isohanni P. Mitochondrial DNA depletion syndromes – many genes, common mechanisms. Neuromuscul Disord 2010;20:429–37. DOI: 10.1016/j.nmd.2010.03.017

29. Thompson N., Baker R., Cosgrove A. et al. Relevance of the popliteal angle to hamstring length in cerebral palsy crouch gait. J Pediatr Orthop 2001;21:383–7. DOI: 10.1097/01241398-200105000-00023

30. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I. et al. Polyhydramnios and cerebellar atrophy: A prenatal presentation of mitochondrial encephalomyopathy caused by mutations in the FBXL4 gene. Clin Case Rep 2016;4(4):425–8.