Эффективность и переносимость руфинамида в лечении синдрома Леннокса–Гасто (опыт Объединения медицинских учреждений им. Святителя Луки)

Введение. Синдром Леннокса–Гасто (СЛГ) – классическая энцефалопатия развития и эпилептическая с дебютом в детском возрасте, характеризующаяся резистентностью к терапии, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. В связи с существующими сложностями в лечении СЛГ надежды возлагаются на создание новых антиэпилептических препаратов с принципиально иными механизмами действия, нацеленных специально на лечение данной тяжелой формы эпилепсии.
Руфинамид (Иновелон®) – новый антиэпилептический препарат, зарегистрированный в РФ для применения в дополнительной терапии СЛГ у пациентов старше 1 года. Основной механизм действия руфинамида – ограничение разрядов нейронов, связанное с блокирующим действием на натриевые каналы (регулирование активности натриевых каналов за счет увеличения длительности их неактивного состояния), и стабилизация мембран нейронов. Препарат имеет ряд преимуществ по фармакокинетическим параметрам и эффективности (включая широкий спектр антиэпилептической активности, хорошую абсорбцию при пероральном приеме, отсутствие активных метаболитов, выведение с мочой, низкую аффинность к белкам плазмы, биотрансформацию без участия изоферментов цитохрома P450, низкий риск лекарственных взаимодействий) и достаточно хорошую переносимость. Суточная доза руфинамида варьирует от 600 мг (при одновременном приеме вальпроата) до 1000 мг (если пациент не получает вальпроат) у детей старше 4 лет с массой тела менее 30 кг и до 2200–3200 мг у детей старше 4 лет с массой тела более 30 кг и у взрослых; у детей в возрасте до 4 лет максимальная суточная доза в сочетании с вальпроатом составляет 30 мг/кг, а без вальпроевой кислоты – 45 мг/кг.
Целью нашей работы был анализ эффективности и переносимости руфинамида в лечении эпилепсии на основании длительного опыта применения препарата в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки.
Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 64 пациента в возрасте от 1,5 до 26 лет (44 мужчины, 20 женщин), получающих руфинамид (Иновелон®). Среди них СЛГ структурной этиологии был диагностирован у 36 пациентов, СЛГ генетической и предположительно генетической этиологии – у 28. Во всех случаях руфинамид применялся в соответствии с утвержденными показаниями в качестве дополнительного антиэпилептического препарата, чаще в комбинации с вальпроатом, топираматом, леветирацетамом или ламотриджином. Титрация препарата осуществлялась согласно рекомендациям в инструкции по применению до терапевтической дозы, которая составляла от 200 до 1600 мг/сут (в большинстве случаев от 400 до 1200 мг/сут) в зависимости от возраста и сопутствующей терапии.
Результаты и выводы. Ремиссия всех типов приступов зарегистрирована у 17 (26,6 %) пациентов, уменьшение частоты приступов более чем на 50 % – у 28 (43,8 %). Из них у 13 пациентов частота приступов снизилась более чем на 75–90 % и отмечалась ремиссия одного из нескольких типов приступов. В целом терапевтический эффект (редукция частоты приступов не менее чем на 50 %) был достигнут у 45 (70,3 %) пациентов из 64. Уменьшение частоты приступов менее чем на 50 % отмечено у 8 (12,5 %) пациентов; у 10 (15,6 %) пациентов терапия руфинамидом была неэффективна; в 1 (1,56 %) случае при введении руфинамида отмечена аггравация билатеральных судорожных приступов. В большинстве случаев отмечена хорошая переносимость руфинамида. У наших пациентов наблюдались побочные эффекты в 10 (15,6 %) случаях. Только в 2 (3,1 %) случаях руфинамид был отменен непосредственно из-за побочных эффектов (причиной отмены в этих случаях стали аллергическая реакция и психоз).
Показатель удержания на терапии длительностью 1 год и более составляет 65,6 % (42 из 64 пациентов). Таким образом, данные нашего анализа продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость руфинамида в лечении эпилептических приступов, ассоциированных с СЛГ, подтверждающие многочисленные данные литературы. Однако в нашем анализе получен более высокий показатель ремиссии приступов, хотя мы включали в анализ преимущественно пациентов с резистентными формами эпилепсии.

1. Белоусова Е.Д., Бурд С.Г., Ермоленко Н.А., Мухин К.Ю. Диагностика и возрастная эволюция синдрома Леннокса–Гасто. Ведение пациентов в разных возрастных периодах. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2022;14(3):276–93. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.124

2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Клинико-электроэнцефалографическая диагностика и терапия. В кн.: Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия (руководство для врачей). М.: Русский печатный двор, 2023. С. 146–323.

3. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Руфинамид (Иновелон) в лечении синдрома Леннокса–Гасто (обзор литературы и описание случая). Русский журнал детской неврологии 2015;10(4):47–54. DOI: 10.17650/2073-8803-2015-10-4-47-54

4. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Бобылова М.Ю. и др. Эффективность и переносимость руфинамида в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки). Русский журнал детской неврологии 2018;13(2):7–19. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-7-19

5. Мухин К.Ю., Пылаева О.Н. Руфинамид (Иновелон) в лечении синдрома Леннокса–Гасто (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии 2018;13(2):20–33. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-20-33

6. Общая характеристика лекарственного препарата Иновелон® (руфинамид), таблетки, покрытые пленочной оболочкой. РУ ЛП-№(001228)-(РГ-RU). Единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза. Доступно по: https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/DrugRegistrationDetails.aspx.

7. Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Побочные эффекты антиэпилептической терапии: общие закономерности развития и принципы профилактики. В кн.: Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. 5-е изд-е. М.: Русский печатный двор, 2023. С. 540–596.

8. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. М.: Гранат, 2016. 236 с.

9. Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики и терапии. Том I. Под ред. К.Ю. Мухина, Л.Ю. Глуховой, А.А. Холина. М.: Русский печатный двор, 2023. 912 с.

10. Aldenkamp A., Besag F., Gobbi G. et al. Psychiatric and behavioural disorders in children with epilepsy (ILAE Task Force report): Adverse cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs in children. Epileptic Disord 2016;19(2):178–85. DOI: 10.1684/epd.2016.0817

11. Borrelli S., El Tahry R. Therapeutic approach to Lennox–Gastaut syndrome: A systematic review. Acta Neurol Belg 2019;119(3):315–24.

12. Brigo F., Jones K., Eltze C., Matricardi S. Anti-seizure medications for Lennox–Gastaut syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2021;4(4):CD003277. DOI: 10.1002/14651858.CD003277.pub4

13. Cheng-Hakimian A., Anderson G.D., Miller J.W. Rufinamide: pharmacology, clinical trials, and role in clinical practice. Int J Clin Pract 2006;60(11):1497–501. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2006.01173.x

14. Coppola G. Update on rufinamide in childhood epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7:399–407. DOI: 10.2147/NDT.S13910

15. Coppola G., Besag F., Cusmai R. et al. Current role of rufinamide in the treatment of childhood epilepsy: Literature review and treatment guidelines. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(6):685–90. DOI: 10.1016/j.ejpn.2014.05.008

16. Coppola G., Grosso S., Franzoni E. et al. Rufinamide in children and adults with Lennox–Gastaut syndrome: First Italian multicenter experience. Seizure 2010;19(9):587–91. DOI 10.1016/j.seizure.2010.09.008

17. Glauser T., Kluger G., Sachdeo R. et al. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox–Gastaut syndrome. Neurology 2008;70(21):1950–8. DOI: 10.1212/01.wnl.0000303813.95800.0d

18. Inovelon® (rufinamide). Summary of Product Characteristics. Eisai Ltd. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000660/WC500032937.pdf.

19. Jaraba S., Santamarina E., Miró J. et al. Rufinamide in children and adults in routine clinical practice. Acta Neurol Scand 2017;135(1):122–8. DOI: 10.1111/ane.12572

20. Joseph J.R., Schultz R.J., Wilfong A.A. Rufinamide for refractory epilepsy in a pediatric and young adult population. Epilepsy Res 2011;93(1):87v9. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2010.10.017

21. Kim J.Y., Lee C.G., Yu H.J. et al. The efficacy and tolerability of rufinamide in intractable pediatric epilepsy. J Epilepsy Res 2012;2(2):33–7. DOI: 10.14581/jer.12009

22. Kim S.H., Lee J.H., Ryu H.W. et al. Short-term efficacy and tolerability of rufinamide adjunctive therapy in children with refractory generalised epilepsy. Epileptic Disord 2013;15(1):49–54. DOI: 10.1684/epd.2013.0557

23. Kluger G., Haberlandt E., Kurlemann G. et al. First European longterm experience with the orphan drug rufinamide in childhood-onset refractory epilepsy. Epilepsy Behav 2010;17(4):546–8. DOI: 10.1016/j.yebeh.2010.01.005

24. Kluger G., Glauser T., Krauss G. et al. Adjunctive rufinamide in Lennox–Gastaut syndrome: A long-term, open-label extension study. Acta Neurol Scand 2010;122(3):202–8. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2010.01334.x

25. Kluger G., Bauer B. Role of rufinamide in the management of Lennox–Gastaut syndrome (childhood epileptic encephalopathy). Neuropsychiatr Dis Treat 2007;3(1):3–11.

26. Lee E.H., Yum M.S., Ko T.S. Effectiveness and tolerability of rufinamide in children and young adults with Lennox–Gastaut syndrome: A single center study in Korea. Clin Neurol Neurosurg 2013;115(7):926–9. DOI: 10.1016/j.clineuro.2012.09.021

27. McMurray R., Striano P. Treatment of adults with Lennox–Gastaut syndrome: Further analysis of efficacy and safety/tolerability of rufinamide. Neurol Ther 2016;5(1):35–43. DOI: 10.1007/s40120-016-0041-9

28. Moavero R., Santarone M.E., Galasso C., Curatolo P. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev 2017;39(6):464–9. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.01.006

29. Montouris G., Aboumatar S., Burdette D. et al. Expert opinion: Proposed diagnostic and treatment algorithms for Lennox–Gastaut syndrome in adult patients. Epilepsy Behav 2020;110:107146. DOI: 10.1016/j.yebeh.2020.107146

30. Montouris G.D., Wheless J.W., Glauser T.A. The efficacy and tolerability of pharmacologic treatment options for Lennox–Gastaut syndrome. Epilepsia 2014;55(Suppl 4):10–20. DOI: 10.1111/epi.12732

31. Mourand I., Crespel A., Gelisse P. Dramatic weight loss with rufinamide. Epilepsia 2013;54(1):e5–8. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03579.x

32. Mukhin K.Yu. Lennox–Gastaut syndrome. In: Epileptic Encephalopathies. John Libbey, 2014. Pp. 127–158.

33. Nikanorova M., Brandt C., Auvin S., McMurray R. Real-world data on rufinamide treatment in patients with Lennox–Gastaut syndrome: Results from a European noninterventional registry study. Epilepsy Behav 2017;76:63–70. DOI: 10.1016/j.yebeh.2017.08.026

34. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Shirasaka Y. et al. Long-term safety and seizure outcome in Japanese patients with Lennox–Gastaut syndrome receiving adjunctive rufinamide therapy: An open-label study following a randomized clinical trial. Epilepsy Res 2016;121:1–7. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.01.002

35. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Shirasaka Y. et al. Rufinamide as an adjunctive therapy for Lennox–Gastaut syndrome: A randomized double-blind placebo-controlled trial in Japan. Epilepsy Res 2014;108(9):1627–36. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2014.08.019

36. Resnick T., Arzimanoglou A., Brown L.W. et al. Rufinamide from clinical trials to clinical practice in the United States and Europe. Epileptic Disord 2011;13(Suppl 1):S27–43. DOI: 10.1684/epd.2011.0421

37. Samanta D. Management of Lennox–Gastaut syndrome beyond childhood: A comprehensive review. Epilepsy Behav 2021;114(Pt A): 107612. DOI: 10.1016/j.yebeh.2020.107612

38. Sankar R., Chez M., Pina-Garza J.E. et al. Proposed anti-seizure medication combinations with rufinamide in the treatment of Lennox– Gastaut syndrome: Narrative review and expert opinion. Seizure 2023;110:42–57. DOI: 10.1016/j.seizure.2023.05.018

39. Schimpf R., Veltmann C., Papavassiliu T. et al. Drug-induced QTinterval shortening following antiepileptic treatment with oral rufinamide. Heart Rhythm 2012;9(5):776–81. DOI: 10.1016/j.hrthm.2012.01.006

40. Sharawat I.K., Panda P.K., Panda P., Dawman L. Efficacy and safety of rufinamide as adjunctive therapy in patients with Lennox–Gastaut syndrome: A systematic review and meta-analysis. Seizure 2021;91:296–307. DOI: 10.1016/j.seizure.2021.07.004

41. Strzelczyk A., Schubert-Bast S. Psychobehavioural and cognitive adverse events of anti-seizure medications for the treatment of developmental and epileptic encephalopathies. CNS Drugs 2022;36(10):1079–111. DOI: 10.1007/s40263-022-00955-9

42. Vendrame M., Loddenkemper T., Gooty V.D. et al. Experience with rufinamide in a pediatric population: A single center's experience. Pediatr Neurol 2010;43(3):155–8. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2010.04.003

43. Wheless J.W., Clarke D.F., Arzimanoglou A., Carpenter D. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007. Epileptic Disord 2007;9(4):353–412. DOI: 10.1684/epd.2007.0144

44. Wheless J.W., Conry J., Krauss G. et al. Safety and tolerability of rufinamide in children with epilepsy: A pooled analysis of 7 clinical studies. J Child Neurol 2009;24(12):1520–5. DOI: 10.1177/0883073809350508

45. Wier H.A., Cerna A., So T.Y. Rufinamide for pediatric patients with Lennox–Gastaut syndrome: A comprehensive overview. Paediatric Drugs 2011;13(2):97–106. DOI: 10.2165/11586920-000000000-00000