Врожденные церебральные параличи, сопровождающиеся эпилепсией: клинико-генетические сопоставления

Введение. Проблематика врожденных церебральных параличей (ЦП) актуальна из-за ограниченных возможностей восстановительного лечения и социальной адаптации таких пациентов. генетические аспекты патогенеза заболевания активно изучаются. часто ЦП сопровождаются эпилепсией, которой свойственна рефрактерность.

Цель исследования – проведение анализа клинических, генетических и нейровизуализационных аспектов данной патологии у пациентов с ЦП.

Материалы и методы. В исследование включено 136 пациентов с ЦП. генетические исследования проводились на материале венозной крови методами NGS и трио по сэнгеру. Распределение генов производилось по группам детерминант.

Результаты. У 136 пациентов выявлен 91 случай патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в генах. Наибольшее число патогенных вариантов в генах было обнаружено в детерминантных группах CS (регуляция образования и функционирования цитоскелета), ENM (регуляция возбудимости нейрональной мембраны), CMTR (управление модификациями хроматина, процессами транскрипции и репликации), NTS (регуляция обмена нейромедиаторов и функционирования синапсов). Распределение генов по степени моторного дефицита было специфичным: во всех группах, кроме генов каналопатий (ENM), каждой степени моторного дефицита соответствовали определенные гены. В группе ENM такая специфичность проявлялась лишь отчасти. Наибольшее число случаев аномалий строения головного мозга было выявлено в группах CMTR (управление модификациями хроматина, процессами транскрипции и репликации), CS (регуляция образования и функционирования цитоскелета) и ENM (регуляция возбудимости нейрональной мембраны). Наибольшей резистентностью эпилепсии отличалась группа RMF (регуляция функций митохондриального аппарата). В случаях из группы с генами каналопатии (ENM) эпилептический процесс был не самым рефрактерным.

Выводы. По вкладу в патогенез ЦП с эпилепсией допустимо распределение детерминант на обеспечение возбудимости и проводимости нервной ткани (ENM и NTS), регуляцию процессов нейроонтогенеза (NOG и CMTR) и предопределение ферментативных дефектов, приводящих к болезням накопления (GSD). Детерминанта ENM ответственна как за формирование моторного дефицита, так и за формирование эпилептического процесса. При этом влияние ее на моторный дефицит неспецифично, а степень рефрактерности эпилептического процесса в большей степени определяет детерминанта регуляции функции митохондриального аппарата.

1. Батышева Т.Т., Платонова А.Н., Чебаненко Н.В., Быкова О.В. Коррекция когнитивных нарушений у детей и подростков с церебральным параличом при лечении пантокальцином. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2013;113(9):48–53.

2. Букреева Е.А., Седненкова Т.А., Сергеенко Е.Ю. и др. Реабилитация детей с церебральными параличами, страдающих эпилепсией: оценка эффективности и безопасности. Лечащий врач 2020;(10):24–7.

3. Иванова И.В., Мухин К.Ю., Пылаева О.А. и др. Мутации в гене ARX: клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные особенности у 3 пациентов. Русский журнал детской неврологии 2017;12(3):58–67. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-3-58-67

4. Кенжегулова Р.Б. Проблемы реабилитации детей с эпилепсией. Ассоциация реабилитологов и курортологов (Нур-Султан) 2020;1(30):17–24.

5. Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И. и др. Редкие мутации при эпилептической энцефалопатии у детей: генотипфенотипические корреляции. Quantum Satis 2017;1(3–4):41–55.

6. Миронов М.Б., Андреева Н.И., Фомченкова Д.С. и др. Эпилепсия при синдроме де Виво: литературный обзор и описание клинического случая. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2019;11(3):270–7. DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.3.270-277

7. Миронов М.Б., Чебаненко Н.В., Айвазян С.О. и др. Эпилепсия в сочетании с синдромом Вольфа–Хиршхорна: обзор литературы и описание клинических случаев. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2018;10(4):39–52. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.4.039-052

8. Миронов М.Б., Чебаненко Н.В., Быченко В.Г. и др. Коморбидность детского церебрального паралича и доброкачественных эпилептиформных разрядов ЭЭГ в детстве у дизиготных близнецов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2018; 10(3):52–62. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.052-062

9. Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Эпилептические спазмы. Русский журнал детской неврологии 2014;9(4):20–9. DOI: 10.17650/2073-8803-2014-9-4-20-29

10. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Современные подходы в лечении синдрома Леннокса–Гасто (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии 2018;13(2):34–57. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-34-57

11. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Бобылова М.Ю., Чадаев В.А. Генетическая эпилепсия, вызванная мутациями в гене CDKL5, как пример эпилептической энцефалопатии и энцефалопатии развития: обзор литературы и собственные наблюдения. Русский журнал детской неврологии 2021;16(1–2):10–41. DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-1-2-10-41

12. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Долинина А.Ф. и др. Эпилепсия, вызванная мутацией гена PCDH19: обзор литературы и собственные наблюдения. Русский журнал детской неврологии 2016;11(2):26–32. DOI: 10.17650/2073-8803-2016-11-2-26-32

13. Соколов П.Л. Детский церебральный паралич – дизонтогенез и медицинская реабилитация. М., 2012. 158 c.

14. Соколов П.Л., Чебаненко Н.В., Зыков В.П. и др. Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность. Русский журнал детской неврологии 2020;15(3–4):65–77. DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77

15. Чебаненко Н.В., Зыков В.П., Комарова И.Б. и др. Альтернирующая гемиплегия, ассоциированная с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(3):121–6. DOI: 10.17116/jnevro2021121031121

16. Emrick L.T., DiCarlo S.M. The expanding role of genetics in cerebral palsy. Phys Med Rehabil Clin N Am 2020;31(1):15–24. DOI: 10.1016/j.pmr.2019.09.006

17. Fahey M.C., Maclennan A.H., Kretzschmar D. et al. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017;59(5):462–9. DOI:10.1111/dmcn.13363

18. Garfinkle J., Shevell M.I. Cerebral palsy, developmental delay, and epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol 2011;44(2):88–96.

19. Goto A., Ishii A., Shibata M. et al. Characteristics of KCNQ2 variants causing either benign neonatal epilepsy or developmental and epileptic encephalopathy. Epilepsia 2019;60(9):1870–80. DOI: 10.1111/epi.16314

20. Jin S.C., Lewis S.A., Bakhtiari S. et al. Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nat Genet 2020;52(10):1046–56. DOI: 10.1038/s41588-020-0695-1

21. Knezević-Pogancev М. Cerebral palsy and epilepsy Med Pregl 2010;63(7–8):527–30. DOI: 10.2298/mpns1008527k

22. Lewis S.A., Shetty S., Wilson B.A. et al. Insights from genetic studies of cerebral palsy. Front Neurol 2021;11:625428. DOI: 10.3389/fneur.2020.625428

23. MacLennan A.H., Lewis S., Moreno-Deluca A. et al. Genetic or other causation should not change the clinical diagnosis of cerebral palsy. J Child Neurol 2019;34(8):472–6. DOI: 10.1177/0883073819840449

24. MacLennan A.H., Thompson S.C., Gecz J. Cerebral palsy: causes, pathways, and the role of genetic variants. Am J Obstet Gynecol 2015;213(6):779–88. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.05.034

25. Matthews A.M., Blydt-Hansen I., Al-Jabri B. et al. Atypical cerebral palsy: genomics analysis enables precision medicine. Genet Med 2019;21(7):1621–8. DOI: 10.1038/s41436-018-0376

26. McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015;20(2):176–82. DOI:10.1038/mp.2014.189

27. Patino G.A., Claes L.R., Lopez-Santiago L.F. et al. A functional null mutation of SCN1B in a patient with Dravet syndrome. J Neurosci 2009;29(34):10764–78. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2475-09.2009

28. Rosello M., Caro-Llopis A., Orellana C. et al. Hidden etiology of cerebral palsy: genetic and clinical heterogeneity and efficient diagnosis by next-generation sequencing. Pediatr Res 2020;11. DOI: 10.1038/s41390-020-01250-3

29. Tollånes M.C., Wilcox A.J., Lie R.T., Moster D. Familial risk of cerebral palsy: population based cohort study. BMJ 2014;349:g4294. DOI: 10.1136/bmj.g4294

30. Zhang S., Zhang Z., Shen Y. et al. SCN9A epileptic encephalopathy mutations display a gain-of-function phenotype and distinct sensitivity to oxcarbazepine. J Neurosci Bull 2020;36(1):11–24. DOI: 10.1007/s12264-019-00413-5

31. Zouvelou V., Yubero D., Apostolakopoulou L. et al. The genetic etiology in cerebral palsy mimics: The results from a Greek tertiary care center. Eur J Paediatr Neurol 2019;23(3):427–37. DOI: 10.1016/j.ejpn.2019.02.001