Эффективность и переносимость перампанела в лечении эпилепсии у детей и подростков (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки)

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в эпилептологии, включая появление различных новых методов эффективного лечения резистентных форм эпилепсии у детей, по-прежнему остается достаточно высокой доля пациентов, которые не являются кандидатами для хирургического лечения и у которых невозможно применение альтернативных методов (стимуляция блуждающего нерва и кетогенная диета). Резистентные эпилепсии составляют примерно 30 % среди всех форм эпилепсии, особенно у пациентов с фокальными приступами. В этих случаях особое значение имеет поиск новых антиэпилептических препаратов (АЭП).
Перампанел (Файкомпа®, ООО «Эйсай») относится к новым АЭП. Препарат имеет принципиально иной механизм антиэпилептического действия, отличающийся от такового у других АЭП. Перампанел – мощный высокоселективный неконкурентный ингибитор ионотропных AMPA-рецепторов постсинаптических мембран нейронов на уровне неокортекса и в гиппокампе. Эффективность и переносимость перампанела при резистентных к медикаментозной терапии фокальных приступах была доказана в клинических исследованиях III фазы. Рандомизированные плацебоконтролируемые исследования дополнительной терапии перампанелом продемонстрировали, что прием препарата в дозе от 4 до 12 мг/сут достоверно снижает частоту фокальных приступов у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией при благоприятных показателях безопасности и переносимости. Открытые обсервационные исследования, а также исследования длительной терапии тоже продемонстрировали благоприятные показатели эффективности и безопасности при длительной терапии (до 3 лет) и длительное сохранение терапевтического эффекта. Важным преимуществом является прием препарата 1 раз в сутки, вечером, перед сном, что очень удобно для пациентов.
Перампанел (Файкомпа®) был одобрен для лечения эпилепсии в США и странах Европы в 2012 г. В 2013 г. препарат был лицензирован в России для дополнительной терапии у пациентов в возрасте 12 лет и старше с фокальными и вторично-генерализованными приступами. С 29.06.2015 введено новое показание для перампанела: применение в политерапии генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией.
С 07.12.2020 в России перампанел был одобрен для применения у детей в возрасте от 4 лет (с массой тела >30 кг) в политерапии фокальных и вторично-генерализованных приступов и в политерапии генерализованных тоникоклонических приступов у пациентов в возрасте 7 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией. Опубликованные на текущий момент данные по применению перампанела в российской популяции детей ограничены.
Целью нашей работы был анализ эффективности и переносимости перампанела у детей (4–11 лет) и подростков (12–18 лет) с эпилепсией, которые находились под наблюдением в Институте детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки.
Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 136 пациентов (4–18 лет; 75 – мужского пола и 61 – женского пола), принимавших перампанел, у которых были получены катамнестические данные за период лечения 6 мес и более в нашем Институте. Пациенты были разделены на 2 группы: дети (4–11 лет; n = 105) и подростки (12–18 лет; n = 31).
Этиология эпилепсии включала следующие формы: структурная фокальная эпилепсия – 60 пациентов; генетическая эпилепсия – 61 пациент (включая синдромы Драве и Ангельмана, болезнь Лафоры, мутации в генах PCDH19, PHACTR1, CDKL5, ARX, PING, SCN2A, KIAA2022, хромосомные микроделеции и др.); фокальная эпилепсия неустановленной этиологии – 12; идиопатическая эпилепсия – 3 пациента. Во всех случаях перампанел применялся в качестве дополнительного АЭП, часто в комбинации с вальпроатом. Титрация препарата осуществлялась согласно рекомендациям в инструкции по применению (увеличение дозы по 2 мг каждые 1–2 нед) до терапевтической дозы, которая составляла 4–12 мг/сут однократно на ночь.
Результаты. У детей (4–11 лет; n = 105) ремиссия приступов была достигнута в 29 (27,6 %) случаях, эффективность ≥50 % – у 55 (52,4 %) пациентов, снижение частоты приступов <50 % или отсутствие эффекта – у 17 (16,2 %), аггравация приступов – у 4 (3,8 %) пациентов. Таким образом, в целом выраженный терапевтический эффект (ремиссия или уменьшение частоты приступов не менее чем на 50 %) был достигнут у 84 (80 %) пациентов из 105. По субъективной оценке родителей в 23 случаях на фоне уменьшения частоты приступов у детей были отмечены улучшение развития, приобретение новых навыков (из 67 детей с когнитивными нарушениями – у 34 %). У 8 детей, ранее страдавших нарушением ночного сна (трудности засыпания, беспокойный сон, частые пробуждения), по субъективной оценке родителей было отмечено улучшение сна.
У подростков (n = 31) ремиссия приступов была достигнута в 9 (29 %) случаях, эффективность ≥50 % – у 15 (48,4 %) пациентов, снижение частоты приступов < 50 % или отсутствие эффекта – у 6 (19,4 %), аггравация приступов – у 1 (3,2 %) пациента. Таким образом, в целом терапевтический эффект (ремиссия или уменьшение частоты приступов не менее чем на 50 %) был достигнут у 24 (77 %) пациентов из 31.
Эффективность перампанела в общей группе у детей и подростков (4–18 лет; n = 136) (ремиссия или уменьшение частоты приступов не менее чем на 50 %) отмечена у 108 (79,4 %) пациентов из 136. Общий показатель ремиссии приступов в группе детей и подростков составил 38 из 136 (27,9 %).
Введение перампанела в политерапии привело к исчезновению эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме или к значительной редукции индекса эпилептиформной активности у 38 из 112 прошедших контрольное электроэнцефалографическое исследование пациентов (более чем в 1/3 случаев).
Побочные эффекты зарегистрированы у 41 (30,1 %) пациента из 136.
Препарат был отменен в связи с проблемами переносимости у 15 (11 %) из 136 пациентов детского и подросткового возраста, преимущественно в связи с психиатрическими побочными эффектами (5,9 % от общего числа пациентов). Показатель удержания на терапии перампанелом >12 мес в общей группе детей и подростков составил 107 из 136 (78,7 %).
Заключение. Перампанел высокоэффективен при генетической и структурной фокальной эпилепсии у детей и подростков. Препарат отличается удобным режимом приема и медленной титрацией, хорошо переносится при длительной терапии. Результаты нашего наблюдения показали, что перампанел также эффективен у детей до 12 лет, в том числе в низкой дозе 2–4 мг/сут, хорошо переносится в этой возрастной группе и удобно дозируется. Показатели эффективности и переносимости существенно не различались у детей и подростков. Наши результаты показали, что перампанел высокоэффективен у пациентов с некоторыми формами генетической эпилепсии. Перампанел должен применяться не только при резистентных эпилепсиях, но и в качестве первого дополнительного препарата в комбинированной терапии эпилепсии, что с большой вероятностью приведет к еще более высоким показателям эффективности и лучшей переносимости.

1. Бобылова М.Ю., Мухин К.Ю. Возможности применения перампанела в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии у детей. Русский журнал детской неврологии 2017;12(4):7–20. DOI:10.17650/2073-8803-2017-12-4-7-20.

2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения от 29.06.2015. Файкомпа. Регистрационный номер: ЛП-002200. Международное непатентованное название: Перампанел.

3. Краткая инструкция по применению лекарственного препарата Файкомпа® (перампанел) с изменениями от 07.12.2020 (РУ – ЛП-002200 от 23.08.2013). Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=af1b55d0-26eb-4fe3-b594-db3792f89e2f&t=.

4. Мухин К.Ю., Белоусова Е.Д., Бурд С.Г. и др. Перампанел в дополнительной терапии фокальных и первично-генерализованных тонико-клонических приступов у детей 4–12 лет: клинические данные, опыт применения и практические рекомендации. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2021;13(2):180–7. DOI:10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.087.

5. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Бобылова М.Ю. и др. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. 5-е издание. М.: Бином, 2020. 672 с.

6. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Применение перампанела (Файкомпы) в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки). Русский журнал детской неврологии 2014;9(4):14–9. DOI:10.17650/2073-8803-2014-9-4-14-19.

7. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Применение перампанела в лечении эпилепсии: обзор литературы и описание клинического случая. Русский журнал детской неврологии 2016;11(2):52–62. DOI:10.17650/2073-8803-2016-11-2-52-62.

8. Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Применение нового антиэпилептического препарата перампанел (Файкомпа) в лечении эпилепсии (обзор зарубежной литературы). Русский журнал детской неврологии 2014;9(3):36–42. DOI:10.17650/2073-8803-2014-9-3-36-42.

9. Biro A., Stephani U., Tarallo T. et al. Effectiveness and tolerability of perampanel in children and adolescents with refractory epilepsies: first experiences. Neuropediatrics 2015;46(2):110–6. DOI:10.1055/s-0035-1546276.

10. Elger C.E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: а practical approach. Epilepsy Behav 2008;12(4):501–39.

11. Franco V., Crema F., Iudice A. et al. Novel treatment options for epilepsy: focus on perampanel. Pharmacol Res 2013;70(1):35–40.

12. French J.A., Krauss G.L., Biton V. et al. Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: randomized phase III study 304. Neurology 2012;79(6):589–96.

13. Fogarasi A., Flamini R., Milhet M. et al. Open-label study to investigate the safety and efficacy of adjunctive perampanel in pediatric patients (4 to <12 years) with inadequately controlled focal seizures or generalized tonic-clonic seizures. Epilepsia 2020;61(1):125–37. DOI:10.1111/epi.16413.

14. Getzoff N. Perampanel Clinical Review. Reference ID: 3910423. 2016. Available at: https://www.fda.gov/files/drugs/published/208277-Perampanel-ClinicalPREA.pdf.

15. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy. Expert Opin Drug Discov 2014;9(4):449–58.

16. Hwang S.K., Lee Y.-J., Namet S.O. et al. Real-life effectiveness and tolerability of perampanel in pediatric patients aged 4 years or older with epilepsy: A Korean National Multicenter Study. J Clin Neurol 2020;16(1):53–9.

17. Krauss G.L., Bar M., Biton V. еt al. Tolerability and safety of perampanel: two randomized dose-escalation studies. Acta Neurol Scand 2012;125(1):8–15.

18. Krauss G.L., Perucca E., Ben-Menachem E. et al. Long-term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partialonset seizures and secondarily generalized seizures: Results from phase III extension study 307. Epilepsia 2014;55(7):1058–68.

19. Krauss G.L., Perucca E., Ben-Menachem E. еt al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia 2013;54(1):126–34.

20. Krauss G.L., Serratosa J.M., Villanueva V. еt al. Randomized phase III study 306: adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology 2012;78(18):1408–15.

21. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 2000;9(7):464Р8. DOI:10.1053/seiz.2000.0442.

22. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397Р406.

23. Mukhin K., Pylaeva O., Bobylova M. et al. Effectiveness and tolerability of perampanel in children and adolescents (own experience of Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy). Epilepsia 2021;62(Issue S3):P.156.

24. Patsalos P.N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet 2013;52(11):927–66.

25. Patsalos P.N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – рart 2: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet 2013;52(12):1045–61.

26. Pina-Garza J.E., Rosenfeld W., Saeki K. et al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel in adolescent patients with epilepsy: Post hoc analysis of six randomized studies. Epilepsy Behav 2020;104(Pt A):106876. DOI:10.1016/j.yebeh.2019.106876.

27. Rektor I., Krauss G.L., Bar M. et al. Perampanel Study 207: long-term openlabel evaluation in patients with epilepsy. Acta Neurol Scand 2012;126(4):263–9.

28. Santamarina E., Bertol V., Garayoaet V. al. Efficacy and tolerability of perampanel as a first add-on therapy with different anti-seizure drugs. Seizure 2020;83:48–56. DOI:10.1016/j.seizure.2020.09.026.

29. Steinhoff B.J. Efficacy of perampanel: a review of pooled data. Epilepsia 2014;55(Suppl 1):9–12.