Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность

В обзоре представлен анализ 73 полнотекстовых статей, источником которых были базы Medline, OMIM, NCBI, Pubmed, Scopus, eLibrary.ru. Рассмотрены и проанализированы данные исследований основных патогенетических механизмов формирования фенотипа церебральных параличей (ЦП): несбалансированных хромосомных аномалий, однонуклеотидных структурных вариантов в ядерном и митохондриальном геноме полиморфизмов, ассоциированных с развитием фенотипа ЦП. Подробно рассмотрены эпигенетические влияния на геном, а также влияния генома на механизмы эпигеномного регулирования. Приведены данные о генетической детерминированности сопутствующей патологии и реактивности на лечебные тактики. Детальное изучение использованных материалов позволило авторам прийти к следующим заключениям:

1) в патогенез фенотипа ЦП включено большое количество генов, детерминирующих нарушения клеточного метаболизма, нейроонтогенеза, устойчивость мозга к гипоксии и др.;

2) вовлечению в патогенез ЦП подвержены в том числе гены, аномалии которых формируют описанную синдромальную патологию;

3) разнонаправленность и широта воздействия пула генов с исходом в синдромологически отчетливую конкретную картину ЦП позволяют предложить концепцию нейротропного генома;

4) механизмы вовлечения известного на настоящий момент ассоциированного с ЦП пула генов могут быть различными – от несбалансированных хромосомных аномалий до нарушения регуляции геномно-эпигеномных взаимодействий;

5) различные группы генов могут дифференцированно влиять на формирование отдельных синдромов в общей картине фенотипа ЦП;

6) имеются данные, указывающие на генетическую детерминированность склонности к контрактурообразованию, фармакореактивности на препараты, снижающие мышечный тонус, реактивности на абилитационное воздействие;

7) геномно-эпигеномные взаимовлияния, в норме обеспечивающие максимальную эффективность адаптации организма к условиям окружающей среды, при патологии увеличивают вероятность возникновения регуляторных поломок, которые, затрагивая компетентные гены, приводят к формированию фенотипа ЦП;

8) разделение фенотипов ЦП по принципу генетической детерминированности и исключение из диагноза ЦП генетически детерминированных случаев развития фенотипа некорректно.

В качестве причины увеличения частоты встречаемости ЦП выделяются 2 группы антропогенных влияний на рост числа мутаций и иных генных аномалий, выявляемых de novo в процессе исследований: 1) антропогенное воздействие на окружающую среду, увеличивающее количество аномалий генома de novo; 2) антропогенное (в том числе ятрогенное) воздействие посредством технологий, направленных на сохранение жизни, жизнеспособности и репродуктивной способности носителей аномалий генома, приводящее к фиксации этих аномалий в геноме популяции. Сформулирован парадокс, согласно которому при наличии технологий, способных сохранять жизнь носителям аномального генома, технологии коррекции генома in vivo только начинают вводиться в практику. На основании этого делается вывод о необходимости активизации поисков воздействия на геном и эпигеном как единственно возможных вариантов снижения частоты развития ЦП за счет активного предупреждения на пренатальном этапе и эффективной коррекции формирующегося фенотипа.

1. Притыко А.Г., Чебаненко Н.В., Соколов П.Л. и др. Врожденный спастический церебральный паралич: генетические аспекты патогенеза. Acta Biomedica Scientifica 2019;4(3):28–39. DOI: 10.29413/ABS.2019-4.3.4.

2. Agarwal S., Emrick L. De novo mutations in patients with ataxic CP. Pediatr Neurol Briefs 2015;29(8):62. DOI: 10.15844/pedneurbriefs-29-8-5.

3. Bahado-Singh R.O., Vishweswaraiah S., Aydas B. et al. Deep learning/artificial intelligence and blood-based DNA epigenomic prediction of cerebral palsy. Int J Mol Sci 2019;20(9):2075. DOI: 10.3390/ijms20092075.

4. Bi D., Chen M., Zhang X. et al. The association between sex-related interleukin-6 gene polymorphisms and the risk for cerebral palsy. J Neuroinflammation 2014;11:100. DOI: 10.1186/1742-2094-11-100.

5. Butler M.G. Clinical and genetic aspects of the 15q11.2 BP1-BP2 microdeletion disorder. J Intellect Disabil Res 2017;61(6):568–79. DOI: 10.1111/jir.12382.

6. Caffarelli C., Santamaria F., Di Mauro D. et al. Progress in pediatrics in 2015: choices in allergy, endocrinology, gastroenterology, genetics, haematology, infectious diseases, neonatology, nephrology, neurology, nutrition, oncology and pulmonology. Ital J Pediatr 2016;42(1):75. DOI: 10.1186/s13052-016-0288-x.

7. Carratala-Marco F., Andreo-Lillo P., Martinez-Morga M. et al. Clinical phenotypes associated to engrailed 2 gene alterations in a series of neuropediatric patients. Front Neuroanat 2018;12:61. DOI: 10.3389/fnana.2018.00061.

8. Cheng X., Li T., Wang H. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and cerebral palsy in Chinese infants. J Hum Genet 2011;56(1):17–21. DOI: 10.1038/jhg.2010.127.

9. Corbett M.A., van Eyk C.L., Webber D.L. et al. Pathogenic copy number variants that affect gene expression contribute to genomic burden in cerebral palsy. NPJ Genom Med 2018;3(1):33. DOI: 10.1038/s41525-018-0073-4.

10. Devlin A.M., Brain U., Austin J., Oberlander T.F. Prenatal exposure to maternal depressed mood and the MTHFR C677T variant affect SLC6A4 methylation in infants at birth. PLoS One 2010;5(8):e12201. DOI: 10.1371/journal.pone.0012201.

11. Diaz Heijtz R., Almeida R., Eliasson A.C., Forssberg H. Genetic variation in the dopamine system influences intervention outcome in children with cerebral palsy. E Bio Medicine 2018;28:162–7. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.12.028.

12. Ebrahimi-Fakhari D., Cheng C., Dies K. et al. Clinical and genetic characterization of AP4B1-associated SPG47. Am J Med Genet A 2018;176(2):311–18. DOI: 10.1002/ajmg.a.38561.

13. Erickson R.P. The importance of de novo mutations for pediatric neurological disease – it is not all in utero or birth trauma. Mutat Res Rev Mutat Res 2016;767:42–58. DOI: 10.1016/j.mrrev.2015.12.002.

14. Esih K., Goričar K., Dolžan V., Rener-Primec Z. The association between antioxidant enzyme polymorphisms and cerebral palsy after perinatal hypoxicischaemic encephalopathy. Eur J Paediatr Neurol 2016;20(5):704–8. DOI: 10.1016/j.ejpn.2016.05.018.

15. Fahey M.S., Maclennan A.H., Kretzscmar D. et al. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017;59(5):462–9. DOI: 10.1111/dmcn.13363.

16. Fong C.Y., Mumford A.D., Likeman M.J., Jardine Ph.E. Cerebral palsy in siblings caused by compound heterozygous mutations in the gene encoding protein. Dev Med Child Neurol 2010;52(5):489–93. DOI: 10.1111/j.1469-8749.2010.03618.x.

17. Gümüş E., Aras B.D., Çilingir O. et al. Apolipoprotein E allelic variants and cerebral palsy. Turk J Pediatr 2018;60(4):361–71. DOI: 10.24953/turkjped.2018.04.002.

18. Hannon E., Lunnon K., Schalkwyk L., Mill J. Interindividual methylomic variation across blood, cortex, and cerebellum: implications for epigenetic studies of neurological and neuropsychiatric phenotypes. Epigenetics 2015;10(11):1024–32. DOI: 10.1080/15592294.2015.1100786.

19. Haraksingh R.R., Snyder M.P. Impacts of variation in the human genome on gene regulation. J Mol Biol 2013;425(21):3970–7. DOI: 10.1007/s13258-018-0729-6.

20. Hermanns P., Kumorowicz-Czoch M., Grasberger H. et al. Novel mutations in the NKX2.1 gene and the PAX8 gene in a boy with brain-lung-thyroid syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2018;126(2):85–90. DOI: 10.1055/s-0043-119875.

21. Jeong H., Huh H.J., Youn J. et al. Ataxia-telangiectasia with novel splicing mutations in the ATM gene. Ann Lab Med 2014;34(1):80–4. DOI: 10.3343/alm.2014.34.1.80.

22. Jiao Z., Jiang Z., Wang J. et al. Whole genome scale identification of methylation markers specific for cerebral palsy in monozygotic discordant twins. Mol Med Rep 2017;16(6):9423–30. DOI: 10.3892/mmr.2017.7800.

23. Kakinuma N., Zhu Y., Wang Y. et al. Kank proteins: structure, functions and diseases. Cell Mol Life Sci 2009;66:2651–9. DOI: 10.1007/s00018-009-0038-y.

24. Kasapkara C.S., Akar M., Ozbek M.N. et al. Mutations in BTD gene causing biotinidase deficiency: a regional report. J Pediatr Endocrinol Metab 2015;28(3–4): 421–4. DOI: 10.1515/jpem-2014-0056.

25. Khankhanian P., Baranzini S.E., Johnson B.A. et al. Sequencing of the IL6 gene in a case-control study of cerebral palsy in children. BMC Med Genet 2013;14:126. DOI: 10.1186/1471-2350-14-126.

26. Kojima K., Nakajima T., Taga N. et al. Gene therapy improves motor and mental function of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency. Brain 2019;142(2):322–33. DOI: 10.1093/brain/awy331.

27. Kruer M.C., Jepperson T., Dutta S. et al. Mutations in gamma adducin are associated with inherited cerebral palsy. Ann Neurol 2013;74(6):805–14. DOI: 10.1002/ana.23971.

28. Kubota N., Yokoyama T., Hoshi N., Suyama M. Identification of a candidate enhancer for DMRT3 involved in spastic cerebral palsy pathogenesis. Biochem Biophys Res Commun 2018;496(1):133–9. DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.011.

29. Lee R.W., Poretti A., Cohen J.S. Diagnostic approach for cerebral palsy in the genomic era. Neuromolecular Med 2014;16(4):821–44. DOI: 10.1007/s12017-014-8331-9.

30. Lerer I., Sagi M., Meiner V. Deletion of the ANKRD15 gene at 9p24.3 causes parent-of-origin-dependent inheritance of familial cerebral palsy. Hum Mol Genet 2005;14:3911–20. DOI: 10.1093/hmg/ddi415.

31. Li H., Wang X.L., Wu Y.Q. et al. Correlation of the predisposition of Chinese children to cerebral palsy with nucleotide variation in pri-miR-124 that alters the non-canonical apoptosis pathway. Acta Pharmacol Sin 2018;39(9):1453–62. DOI: 10.1038/aps.2017.211.

32. Lien E., Andersen G., Bao Y. et al. Genes determining the severity of cerebral palsy: the role of single nucleotide polymorphisms on the amount and structure of apolipoprotein E. Acta Paediatr J 2015;104(7):701–6. DOI: 10.1111/apa.12983

33. Lillycrop K.A., Costello P.M., Teh A.L. et al. Association between perinatal methylation of the neuronal differentiation regulator HES1 and later childhood neurocognitive function and behaviour. Int J Epidemiol 2015;44:1263–76. DOI: 10.1093/ije/dyv052.

34. Lin S., Li T., Zhu D. et al. The association between GAD1 gene polymorphisms and cerebral palsy in Chinese infants. Cytol Genet 2013;47(5):276–81. DOI: 10.3103/s0095-45271-30500-71.

35. Lynex C.N., Carr I.M., Leek J.P. et al. Homozygosity for a missense mutation in the 67 kDa isoform of glutamate decarboxylase in a family with autosomal recessive spastic cerebral palsy: parallels with Stiff–Person Syndrome and other movement disorders. BMC Neurol 2004;4(1):20. DOI: 10.1186/1471-2377-4-20.

36. MacLennan A.H., Lewis S., Moreno-De-Luca A. et al. Genetic or other causation should not change the clinical diagnosis of cerebral palsy. J Child Neurol 2019;34(8):472–6. DOI: 10.1177/0883073819840449.

37. MacLennan A.H., Thompson S.C., Gecz J. Cerebral palsy: causes, pathways, and the role of genetic variants. Am J Obstet Gynecol 2015;213(6):779–88. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.05.034.

38. Mansell T., Novakovic B., Meyer B. et al. The effects ofmaternal anxiety during pregnancy on IGF2/H19 methylation in cord blood. Transl Psychiatry 2016;6(3):765. DOI: 10.1038/tp.2016.32.

39. Mansell T., Vuillermin P., Ponsonby A.L. et al. Maternal mental well-being during pregnancy and glucocorticoid receptor gene promoter methylation in the neonate. Dev Psychopathol 2016;28(4 Pt 2):1421–30. DOI: 10.1017/S0954579416000183.

40. Marsit C.J., Maccani M.A., Padbury J.F., Lester B.M. Placental 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase methylation is associated with newborn growth and a measure of neurobehavioral outcome. PLoS One 2012;7(3):e33794. DOI: 10.1371/journal.pone.0033794.

41. Matthews A.M., Blydt-Hansen I., Al-Jabri B. et al. Atypical cerebral palsy: genomics analysis enables precision medicine. Genet Med 2019;21(7):1621–8. DOI: 10.1038/s41436-018-0376-y.

42. McLaughlin M.J., He Y., Brunstrom-Hernandez J. et al. Pharmacogenomic variability of oral baclofen clearance and clinical response in children with cerebral palsy. PMR 2018;10(3):235–43. DOI: 10.1016/j.pmrj.2017.08.441.

43. McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015;20(2):176–82. DOI: 10.1038/mp.2014.189.

44. McMichael G., Girirajan S., Moreno-De-Luca A. et al. Rare copy number variation in cerebral palsy. Eur J Hum Genet 2014;22(1):40–5. DOI: 10.1038/ejhg.2013.93.

45. McMichael G., Haan E., Gardner A. et al. NKX2-1 mutation in a family diagnosed with ataxic dyskinetic cerebral palsy. Eur J Med Genet 2013;56(9):506–9. DOI: 10.1016/j.ejmg.2013.07.003.

46. Mohandas N., Bass-Stringer S., Maksimovic J. et al. Epigenome-wide analysis in newborn blood spots from monozygotic twins discordant for cerebral palsy reveals consistent regional differences in DNA methylation. Clin Epigenetics 2018;10:25. DOI: 10.1186/s13148-018-0457-4.

47. Moreno-De-Luca A., Ledbetter D.H., Martin C.L. Genetic insights into the causes and classification of the cerebral palsies. Lancet Neurol 2012;11(3):283–92. DOI: 10.1016/s1474-4422(11)70287-3.

48. O’Donnell K., O’Connor T.G., Glover V. Prenatal stress and neurodevelopment of the child: Focus on the HPA axis and role of the placenta. Dev Neurosci 2009; 31:285–92. DOI: 10.1159/000216539.

49. O’Donnell K., Bugge Jensen A., Freeman L. et al. Maternal prenatal anxiety and down regulation of placental 11_HSD2. Psychoneuroendocrinology 2012;37:818–26. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2011.09.014.

50. O’Callaghan M.E., Maclennan A.H., Gibson C.S. Australian Collaborative Cerebral Palsy Research Group. Fetal and maternal candidate single nucleotide polymorphism associations with cerebral palsy: a case-control study. Pediatrics 2012;129(2):e414–23. DOI: 10.1542/peds.2011-0739.

51. Peter B., Lancaster H., Vose C. et al. Тwo unrelated children with overlapping 6q25.3 deletions, motor speech disorders, and language delays. Am J Med Genet A 2017;173(10):2659–69. DOI: 10.1002/ajmg.a.38385.

52. Pingel J., Andersen J.D., Christiansen S.L. et al. Sequence variants in muscle tissue- related genes may determine the severity of muscle contractures in cerebral palsy. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2019;180(1):12–24. DOI: 10.1002/ajmg.b.32693.

53. Rajatileka S., Odd D., Robinson M.T. et al. Variants of the EAAT2 glutamate transporter gene promoter are associated with cerebral palsy in preterm infants. Mol Neurobiol 2018;55(3):2013–24. DOI: 10.1007/s12035-017-0462-1.

54. Schnekenberg R.P., Perkins E.M., Miller J.W. et al. De novo point mutations in patients diagnosed with ataxic cerebral palsy. Brain 2015;138(Pt 7):1817–32. DOI: 10.1093/brain/awv117.

55. Subramanian V.S., Constantinescu A.R., Benke P.J., Said H.M. Mutations in SLC5A6 associated with brain, immune, bone, and intestinal dysfunction in a young child. Hum Genet 2017;136(2):253–61. DOI: 10.1007/s00439-016-1751-x.

56. Takezawa Y., Kikuchi A., Haginoya K. et al. Genomic analysis identifies masqueraders of full-term cerebral palsy. Ann Clin Transl Neurol 2018;5(5):538–51. DOI: 10.1002/acn3.551.

57. Tessa A., Battini R., Rubegni A. Identification of mutations in AP4S1/SPG52 through next generation sequencing in three families. Eur J Neurol. 2016; 23(10):1580–7. DOI: 10.1111/ene.13085.

58. Tollånes M.C., Wilcox A.J., Lie R.T., Moster D. Familial risk of cerebral palsy: population based cohort study. BMJ 2014; 349:g4294. DOI: 10.1136/bmj.g4294.

59. Torres-Merino S., Moreno-Sandoval H.N., Thompson-Bonilla M.D.R. et al. Association between rs3833912/rs16944 SNPs and risk for cerebral palsy in mexican children. Mol Neurobiol 2019;56(3):1800–11. DOI: 10.1007/s12035-018-1178-6.

60. Tüysüz B., Bilguvar K., Koçer N. et al. Autosomal recessive spastic tetraplegia caused by AP4M1 and AP4B1 gene mutation: expansion of the facial and neuroimaging features. Am J Med Genet A 2014;164A(7):1677–85. DOI: 10.1002/ajmg.a.36514.

61. Van Eyk C.L., Corbett M.A., Maclen - nan A.H. The emerging genetic landscape of cerebral palsy. Handb Clin Neurol 2018;147:331–42. DOI: 10.1016/B978-0-444-63233-3.00022-1.

62. Vanzo R.J., Martin M.M., Sdano M.R., South S.T. Familial KANK1 deletion that does not follow expected imprinting pattern. Eur J Med Genet 2013;56(5): 256–9. DOI: 10.1016/j.ejmg.2013.02.006.

63. Verkerk A.J., Schot R., Dumee B. et al. Mutation in the AP4M1 gene provides a model for neuroaxonal injury in cerebral palsy. Am J Hum Genet 2009;85:40–52. DOI: 10.1016/j.ajhg.2009.06.004.

64. Von Walden F., Gantelius S., Liu C. et al. Muscle contractures in patients with cerebral palsy and acquired brain injury are associated with extracellular matrix expansion, pro-inflammatory gene expression, and reduced rRNA synthesis. Muscle Nerve 2018;58(2):277–85. DOI: 10.1002/mus.26130.

65. Wallis M.J., Boys A., Tassano E., Delatycki M.B. Small interstitial 9p24.3 deletions principally involving KANK1 are likely benign copy number variants. Eur J Med Genet 2020;63(1):103618. DOI: 10.1016/j.ejmg.2019.01.008.

66. Walton E., Hass J., Liu J. et al. Correspondence of DNA methylation between blood and brain tissue and its application to schizophrenia research. Schizophr Bull 2016;42(2):406–14. DOI: 10.1093/schbul/sbv074.

67. Wang H., Xu Y., Chen M. et al. Genetic association study of adaptor protein complex 4 with cerebral palsy in a Han Chinese population. Mol Biol Rep 2013;40(11):6459–67. DOI: 10.1007/s11033-013-2761-6.

68. Weaver I.C., Cervoni N., Champagne F.A. et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci 2004;7:847–54. DOI: 10.1038/nn1276.

69. Wu Y.W., Croen L.A., Vanderwerf A. et al. Candidate genes and risk for CP: a population-based study. N Pediatr Res 2011;70(6):642–6. DOI: 10.1203/PDR.0b013e31823240dd.

70. Xu Y., Wang H., Sun Y. The association of apolipoprotein E gene polymorphisms with cerebral palsy in Chinese infants. Mol Genet Genomics 2014;289(3):411–6. DOI: 10.1007/s00438-014-0818-4.

71. Yuan Y. Study of global DNA methylation in monozygotic twins with cerebral palsy. Pak J Pharm Sci 2017;30(4 Suppl):1467–73.

72. Zarre I.M., Fehlings D.L., Mawjee K. et al. De novo and rare inherited copy-number variations in the hemiplegic form of cerebral palsy. Genet Med 2018;20(2): 172–80. DOI: 10.1038/gim.2017.83.

73. Zouvelou V., Yubero D., Apostolakopoulou L. et al. The genetic etiology in cerebral palsy mimics: The re-sults from a Greek tertiary care center. Eur J Paediatr Neurol 2019;23(3):427–37. DOI: 10.1016/j.ejpn.2019.02.001.