Клинико-электроэнцефалографическая характеристика нейродегенерации с накоплением железа в мозге 5‑го типа у детей на примере 5 случаев

Нейродегенеративное заболевание с накоплением железа 5‑го типа (OMIM: 300894) проявляется эпилепсией с дебютом в раннем детском возрасте, умственной отсталостью со стереотипиями, напоминающими синдром Ретта, двигательными нарушениями, которые в детском возрасте проходят под маской детского церебрального паралича, а с подросткового возраста усиливаются проявления паркинсонизма и развиваются осложнения в виде торсионной дистонии. Представлены истории болезни 5 пациенток в возрасте от 2,5 до 6 лет. Родственных связей между семьями пациенток не выявлено. Формирование моторных навыков было нарушено у всех детей: передвигаются ползанием 4 пациентки из 5, самостоятельная ходьба отсутствует у всех пациенток. Речевое развитие с выраженными нарушениями в 100 % случаев – экспрессивная речь отсутствует, понимание речи снижено. В поведении отмечаются нарушение контакта, множественные стереотипии. Навыки самообслуживания не развиты. В неврологическом статусе выявлены равномерный симметричный парез 3–4 балла (в 100 % случаев), повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу (40 % случаев), диффузная гипотония мышц в сочетании с атаксией (40 % случаев). У 1 пациентки (с преобладанием в клинической картине аутистикоподобного поведения) двигательные нарушения отсутствуют. Магнитно-резонансная томография выявила неспецифические изменения в 100 % случаев (диффузная корково-подкорковая атрофия, вторичная гидроцефалия ex vacuo). У 1 пациентки при проведении повторной магнитно-резонансной томографии в возрасте 6 лет выявлен гипоинтенсивный сигнал в черном веществе и бледных шарах в Т2‑режиме. Эпилепсия отмечается в 100 % случаев: синдром Веста (1 пациентка), синдром Леннокса–Гасто (1 случай), фокальная эпилепсия с асимметричными тоническими приступами (1 случай), фокальная эпилепсия с фебрильно-провоцируемыми генерализованными тонико-клоническими приступами (2 случая). Ремиссия более 1 года достигнута у 4 пациенток из 5. Выявлены следующие электроэнцефалографические паттерны до лечения: гипсаритмия с трансформацией в эпилепсию с паттерном продолженной спайк-волновой активности во сне (1 случай), мультирегиональная эпилептиформная активность с тенденцией к диффузному распространению и преобладанием в лобной области (3 случая), региональная эпилептиформная активность в лобно-центральной области (1 случай). Стартовая терапия базовыми препаратами была высокоэффективной с достижением ремиссии в 3 случаях, в 1 случае ремиссия была достигнута на фоне гормональной терапии, в 1 случае отмечено сохранение приступов на фоне политерапии антиэпилептическими препаратами. На фоне лечения интериктальная эпилептиформная активность блокировалась полностью в 2 случаях, у остальных больных трансформировалась в доброкачественные эпилептиформные паттерны детства (3 случая).

1. Захарова Е.Ю., Руденская Г.Е. Новая форма наследственной нейродегенерации с накоплением железа в мозге: клинические и молекулярно-генетические характеристики. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(1):4–12.

2. Abidi A., Mignon-Ravix C., Cacciagli P. et al. Early-onset epileptic encephalopathy as the initial clinical presentation of WDR45 deletion in a male patient. Eur J Hum Genet 2016;24:615–8.

3. Dufke A., Grasshoff U., Dufke C. et al. NGS based whole X-exome analysis reveals a familial WDR45 missense mutation in 3 males with intellectual disability and brain iron accumulation. Abstract P08.53-S. European Society of Human Genetics Conference, 2014, Milan.

4. Gregory A., Kurian M.A., Haack T. et al. Beta-propeller protein-associated neurodegeneration. In: GeneReviews®. Seattle: University of Washington, 1993–2019. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK424403/.

5. Gregory A., Polster B.J., Hayflick S.J. Clinical and genetic delineation of neurodegeneration with brain iron accumulation. J Med Genet 2009;46:73–80.

6. Haack T.B., Hogarth P., Kruer M.C. et al. Exome sequencing reveals de novo WDR45 mutations causing a phenotypically distinct, X-linked dominant form of NBIA. Am J Hum Genet 2012;91:1144–9. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.10.019.

7. Hayflick S.J., Kruer M.C., Gregory A. et al. β-propeller protein-associated neurodegeneration: a new X-linked dominant disorder with brain iron accumulation. Brain 2013;136:1708–17. DOI: 10.1093/brain/awt095.

8. Ichinose Y., Miwa M., Onohara A. et al. Characteristic MRI findings in beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN). Neurol Clin Pract 2014;4:175–7.

9. Khalifa M., Naffaa L. Exome sequencing reveals a novel WDR45 frameshift mutation and inherited POLR3A heterozygous variants in a female with a complex phenotype and mixed brain MRI findings. Eur J Med Genet 2015;58:381–6. DOI: 10.1016/j.ejmg.2015.05.009.

10. Kruer M.C., Boddaert N., Schneider S.A. et al. Neuroimaging features of neurodegeneration with brain iron accumulation. AJNR Am J Neuroradiol 2012;33: 407–14. DOI: 10.3174/ajnr.A2677.

11. Long M., Abdeen N., Geraghty M.T. et al. Novel WDR45 mutation and pathognomonic BPAN imaging in a young female with mild cognitive delay. Pediatrics 2015;136:e714–7. DOI: 10.1542/peds.2015-0750.

12. Nishioka K., Oyama G., Yoshino H. et al. High frequency of beta-propeller proteinassociated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. Neurobiol Aging 2015;36:2004.e9–15. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020.

13. Ohba C., Nabatame S., Iijima Y. et al. De novo WDR45 mutation in a patient showing clinically Rett syndrome with childhood iron deposition in brain. J Hum Genet 2014;59:292–5. DOI: 10.1038/jhg.2014.18.

14. OMIM: Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation 5, NBIA5. Available at: http://omim.org/entry/300894.

15. Paudel R., Li A., Wiethoff S. et al. Neuropathology of Beta-propeller protein associated neurodegeneration (BPAN): a new tauopathy. Acta Neuropathol Commun 2015;3:39. DOI: 10.1186/s40478-015-0221-3.

16. Pellock J.M., Hrachovy R., Shinnar S. et al. Infantile spasms: a U.S. consensus report. Epilepsia 2010;51:2175–89. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02657.x.

17. Rathore G.S., Schaaf C.P., Stocco A.J. Novel mutation of the WDR45 gene causing beta-propeller protein-associated neurodegeneration. Mov Disord 2014;29:574–5. DOI: 10.1002/mds.25868.

18. Saitsu H., Nishimura T., Muramatsu К. et al. De novo mutations in the autophagy gene WDR45 cause static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood. Nature Genet 2013;45:445–9. DOI: 10.1038/ng.2562.

19. Schneider S.A., Bhatia K.P. Excess iron harms the brain: the syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). J Neural Transm 2013;120:695–703. DOI: 10.1007/s00702-012-0922-8.

20. Verhoeven W.M., Egger J.I., Koolen D.A. et al. Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN), a rare form of NBIA: novel mutations and neuropsychiatric phenotype in three adult patients. Parkinsonism Relat Disord 2014;20:332–6. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2013.11.019.

21. Zarate Y.A., Jones J.R., Jones M.A. et al. Lessons from a pair of siblings with BPAN. Eur J Hum Genet 2016;24:1080–3. DOI: 10.1038/ejhg.2015.242.