Безопасность и переносимость антиэпилептических препаратов у женщин c эпилепсией (обзор литературы и собственные данные)

Женщины с эпилепсией представляют группу особого риска по развитию побочных эффектов антиэпилептических препаратов (АЭП). Нейроэндокринные нарушения у женщин могут быть следствием как самого заболевания – эпилепсии, так и проводимой терапии. Авторы представляют обзор современной литературы, посвященной безопасности и переносимости разных АЭП у девушек и женщин репродуктивного возраста, нейроэндокринным нарушениям на фоне приема АЭП и исходам беременности у женщин с эпилепсией. Также представлены собственные данные. Проведен ретроспективный анализ данных, полученных у 345 пациенток в возрасте от 15 до 40 лет, наблюдавшихся в ИДНЭ им. Свт. Луки в период с 2000 г. по сентябрь 2018 г. включительно. Отдельно проведен анализ нейроэндокринных нарушений у наблюдавшихся женщин и исхода беременности. При ретроспективном анализе данных было выявлено 65 случаев (18,8 % в исследуемой группе) возникновения выраженных нейроэндокринных репродуктивных и косметических нарушений (включая нарушения менструального цикла: дисменорею, опсоменорею, аменорею, ановуляторные циклы, бесплодие, а также косметические нейроэндокринные нарушения: ожирение, гирсутизм, выпадение волос), значительно снижающих качество жизни женщин с эпилепсией, также отмечены случаи неблагоприятного исхода беременности. У большинства пациенток сочеталось несколько данных нарушений. В целом нейроэндокринные нарушения зарегистрированы у 55 пациенток, неблагополучный исход беременности отмечен в 10 (14,2 %) из 70 беременностей. Результаты нашего исследования показывают, что в большинстве случаев беременность у женщин с эпилепсией завершается рождением здорового ребенка. Исход беременности зависит от многих факторов, в том числе различается при применении разных АЭП. Наиболее высокий тератогенный риск выявлен у препаратов вальпроевой кислоты. Также на фоне терапии препаратами вальпроевой кислоты зарегистрировано большинство случаев нейроэндокринных репродуктивных нарушений у женщин в рамках нашего исследования. На 2-м месте по тератогенному эффекту и репродуктивным нарушениям препараты из группы карбамазепина. Наиболее благоприятные результаты отмечены при применении новых АЭП: окскарбазепина, топирамата, леветирацетама.

эпилепсия, женщины с эпилепсией, антиэпилептические препараты, побочные эффекты, нейроэндокринные нарушения, беременность, тератогенный эффект

1. Власов П.Н., Карлов В.А., Петру¬хин А.С. Эпилепсия и беременность: современная терапевтическая тактика. Неврология, нейропсихиатрия, психо-соматика 2013;(1):13—7

2. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологиче¬ские, гормональные и терапевтические аспекты. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2001. 48 c.

3. Жидкова И., Карлов В., Адамян Л. Эпилепсия и репродуктивное здоровье женщины. Клинические, патогенети-ческие и терапевтические аспекты. Palmarium Academic Publishing, 2012. 278 с.

4. Жидкова И.А. Влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на ре-продуктивное здоровье женщины. Ав- тореф. дис. ... канд. мед. наук. M., 2010. 153 c.

5. Карлов В.А., Власов П.Н., Кушлин- ский Н.Е. и др. Эпилепсия и беремен-ность. В кн.: Эпилепсия у детей и взро-слых женщин и мужчин. М.: Медицина, 2010. С. 543-562.

6. Карлов В.А. Лечение эпилепсии. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. М.: Медицина, 2010. C. 631-659.

7. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Бобыло- ва М.Ю. и др. Эпилептические синдро¬мы. Диагностика и терапия. 4-е изд. М.: ООО «Бином», 2018. 608 с.

8. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Безопас-ность и переносимость антиэпилепти-ческих препаратов у женщин с эпилеп-сией (данные Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки). Русский журнал детской невро-логии 2015;10(1):16—23.

9. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Юноше¬ская миоклоническая эпилепсия: ак¬цент на применение топирамата (обзор литературы и собственные данные). Русский журнал детской неврологии 2017;12(2):8—20. DOI: 10.17650/2073- 8803-2017-12-2-8-20.

10. Пылаева ОА, Мухин К.Ю., Морозов Д.В. Особенности лечения эпилепсии у де¬вочек и женщин. Русский журнал дет¬ской неврологии 2015;10(1):24—39.

11. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Петру¬хин А.С. Побочные эффекты антиэпи-лептической терапии. М.: Гранат, 2016. 232 с.

12. Эпилептология детского возраста: руководство для врачей. Под ред. А.С. Петрухина. М.: Медицина, 2000. 624 c.

13. Battino D., Tomson T. Management of epilepsy during pregnancy. Drugs 2007;67(18):2727—46. PMID: 26187231. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001840.

14. Ben-Menachem E. Weight issues for peo¬ple with epilepsy — a review. Epilepsia 2007;48(suppl 9):42-5. PMID: 18047602. DOI: 10.nn/j.1528-1167.2007.01402.x.

15. Bromley R.L., Weston J., Marson A.G. Ma¬ternal use of antiepileptic agents during preg¬nancy and major congenital malformations in children. JAMA 2017;318(17):1700—1. DOI: 10.1001/jama.2017.14485.

16. Christensen J., Gronborg T.K., Sorensen M.J. et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013;309(16):1696—703. DOI: 10.1001/jama.2013.2270.

17. Qiijek N.P., Kama^ak T., Serin M. et al. The effects of valproate and topiramate use on serum insulin, leptin, neuropeptide Y and ghrelin levels in epileptic children. Seizure 2018;58:90-5. PMID: 29679911. DOI: 10.1016/j.seizure.2018.03.013.

18. Crettenand M., Rossetti A.O., Buclin T., Winterfeld U. Use of antiepileptic drugs during breastfeeding: What do we tell the mother? Nervenarzt 2018;89(8):913-921. PMID: 29487964. DOI: 10.1007/s00115- 018-0496-2.

19. Demir E., Aysun S. Weight gain associated with valproate in childhood. Pediatr Neu¬rol 2000;22(5):361—4. PMID: 10913727.

20. Dupont S. Specific aspects of the manage¬ment of women with epilepsy. Presse Med 2018;47(3):251 —60. DOI: 10.1016/j. lpm.2018.01.020.

21. Eisenschenk S. Treatment with oxcarbaze- pine during pregnancy. Neurologist 2006;12(5):249—54. PMID: 16990737. DOI: 10.1097/01. nrl.0000215743.02301.17.

22. Espinosa A.R., Gavvala J., Bellinski I. et al. Counseling by epileptologists affects contraceptive choices of women with epi¬lepsy. Epilepsy Behav 2016;65:1—6. DOI: 10.1016/j.yebeh.2016.08.021.

23. Galappatthy P., Liyanage C.K., Lucas M.N. et al. Obstetric outcomes and effects on babies born to women treated for epilepsy during pregnancy in a resource limited set¬ting: a comparative cohort study. BMC Pregnancy Childbirth 2018;18(1):230. DOI: 10.1186/s12884-018-1857-3.

24. Gelisse P., Juntas-Morales R., Genton P. et al. Dramatic weight loss with levetirace- tam. Epilepsia 2008;49(2):308—15. PMID: 17825078. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01273.x.

25. Genton P., Bauer J., Duncan S. et al. On the association between valproat and poly¬cystic ovary syndrome. Epilepsia 2001;42(3):295—304. PMID: 11442143.

26. Genton P. Valproic acid, adverse effects. In: Antiepileptic Drugs. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. Pp. 837—851.

27. Harden C.L. Antiepileptic drug teratogen- esis: what are the risks for congenital mal¬formations and adverse cognitive out¬comes? Int Rev Neurobiol 2008;83: 205—13. PMID: 18929083. DOI: 10.1016/ S0074-7742(08)00011-1.

28. Harden C.L. Pregnancy and epilepsy. Se-min Neurol 2007;27(5):453—9. PMID: 17940924. DOI: 10.1055/s-2007-991125.

29. Harden C.L., Meador K.J., Pennell P.B. et al. Management issues for women with epilepsy — focus on pregnancy (an evi¬dence-based review). II: Teratogenesis and perinatal outcomes. Epilepsia 2009;50(5):1237—46. PMID: 19507301.

30. Harden C.L., Meador K.J., Pennell P.B. et al. Practice parameter update: manage-ment issues for women with epilepsy — fo¬cus on pregnancy (an evidence-based re¬view): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;73(2):133—41. PMID: 19398681. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181a6b312.

31. Harden C.L., Pennell P.B., Koppel B.S. et al. Management issues for women with epilepsy — focus on pregnancy (an evi-dence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Re¬port of the Quality Standards Subcommit¬tee and Therapeutics and Technology As¬sessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia 2009;50(5):1247—55.

32. NICE guidance. Available at: https://www. nice.org.uk/guidance.

33. Isojarvi J.I., Tapanainen J.S. Valproate, hyperandrogenism, and polycystic ovaries: a report of 3 cases. Neurol 2000;57(7):1064—8. PMID: 10891991.

34. Johannessen S.I., Helde G., Brodtkorb E. Levetiracetam in serum and in breastmilk at birth and during lactation. Epilepsia 2005;46:775—7. PMID: 15857447. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2005.54804.x.

35. Kuhnz W., Kock S., Helge H. et al. Primi¬done and phenobarbital during lactation period in epileptic women: total and free drug serum levels in the nursed infants and their effects on neonatal behavior. Dev Pharmacol Ther 1988;11:147—54. PMID: 3383727.

36. Kuwagata M., Ogawa T., Shioda S., Na- gata T. Observation of fetal brain in a rat valproate-induced autism model: a deve¬lopmental neurotoxicity study. Int J Dev Neurosci 2009;27(4):399—405. PMID: 19460635. DOI: 10.1016/j. ijdevneu.2009.01.006.

37. Meischenguiser R., D’Giano C.H., Fer-raro S.M. Oxcarbazepine in pregnancy: clinical experience in Argentina. Epilepsy Behav 2004;5(2):163—7.

38. Mikkonen K., Vaniopaa K., Pakarinen A.J. et al. Long-term reproducyive endocrine health in yong women with epilepsy during puberty. Neurology 2004;62:445—50. PMID: 14872028.

39. Montouris G. Safety of the newer antiepi¬leptic drug oxcarbazepine during pregnan¬cy. Curr Med Res Opin 2005;21(5): 693—701. PMID: 15969868. DOI: 10.1185/030079905X43640.

40. Morrell M.J., Guidice L., Flynn K.L. et al. Predictors of ovulatiry failure in women with epilepsy. Ann Neurol 2002;52: 704—11. PMID: 12447923. DOI: 10.1002/ ana.10391.

41. Morrell M.J., Montouris G.D. Reproduc-tive disturbances in patients with epilepsy. Cleveland Clinic J Med 2004;71(suppl 2): 19—24. PMID: 15379296.

42. Novak G.P., Maytal J., Alshansky A. et al. Risk of excessive weight gain in epileptic children treated with valproate. J Child Neurol 1999;14:490—5. PMID: 10456757. DOI: 10.1177/088307389901400802.

43. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus? Reprod Toxicol 2009;28(1):1 —10. PMID: 1.9490988. DOI: 10.1016/j.repro- tox.2009.02.014.

44. Oxcarbazepine. Drugs and Lactation Da-tabase (LactMed). Available at: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK501243/.

45. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epi¬leptic syndromes and their treatment. 2nd edn. Springer, 2010. Pp. 45—49; 325—335.

46. Panayiotopoulos C.P. Principles of Thera¬py in the Epilepsies.In: Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Berlin: Springer, 2007. Pp. 155—84.

47. Petersen I., Collings S.-L., McCrea R.L. et al. Antiepileptic drugs prescribed in pregnancy and prevalence of major con¬genital malformations: comparative preva¬lence studies. Clin Epidemiol 2017;9: 95—103.

48. Pickrell W.O., Lacey A.S., Thomas R.H. et al. Weight change associated with anti-epileptic drugs. J Neurol Neurosurg Psy-chiatry 2013;84:796—9. PMID: 23236017. DOI: 10.1136/jnnp-2012-303688.

49. Reife R., Pledger G., Wu S.C. Topiramate as add-on therapy: pooled analysis of random¬ized controlled trials in adults. Epilepsia 2000;41(suppl 1):S66—71. PMID: 10768304.

50. Rubinchik-Stern M., Shmuel M., Bar J. et al. Adverse placental effects of valproic acid: Studies in perfused human placentas. Epilepsia 2018;59(5):993—1003. DOI: 10.1111/epi.14078.

51. Sabers A., Tomson T. Managing antiepi-leptic drugs during pregnancy and lacta-tion. Curr Opin Neurol 2009;22(2): 157-61. PMID: 19532039. DOI: 10.1097/ WCO.0b013e32832923d7.

52. Sima I.P., Page B.P. Management of epi-lepsy during pregnancy: an update. Ther Adv Neurol Disord 2016;9(2):118—29. DOI: 10.1177/1756285615623934.

53. Tassinarri C.A., Michelucci R., Chauvel P. et al. Double-blind placebo-controlled tri¬al of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia 1996;37:763-8.

54. Titze K., Koch S., Helge H. et al. Prena¬tal and family risks of children born to mothers with epilepsy: effects on cogni-tive development. Dev Med Child Neu¬rol 2008;50(2):117—22. PMID: 18177411. DOI: 10.1111/j.1469-8749.2007.02020.x.

55. Tomson T., Battino D., Bonizzoni E. et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol 2011;10(7):609—17.

56. Tomson T., Palm R., Kallen K. et al. Phar¬macokinetics of levetiracetam during preg¬nancy, delivery, in the neonatal period and lactation. Epilepsia 2007;48:1111-6. PMID: 17381438. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2007.01032.x.

57. Vajda FJ., O’Brien T.J, Lander C.M. et al. The teratogenicity of the newer antiepileptic drugs — an update. Acta Neurol Scand 2014;130(4):234— 8. DOI: 10.1111/ane.12280.

58. Wang H., Bos J.H., de Jong-van den Berg L.T. Co-prescription of antiepileptic drugs and contraceptives. Contraception 2012;85(1):28—31. PMID: 22067799. DOI: 10.1016/j.contracep- tion.2011.04.017.

59. Westin A.A., Reimers A., Helde G. et al. Serum concentration/dose ratio of leveti- racetam before, during and after pregnan¬cy. Seizure 2008;17:192—8.

60. Weston J., Bromley R., Jackson C.F. et al. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev 2016;11:CD010224. PMID: 27819746. DOI: 10.1002/14651858.CD010224.pub2.

61. Yang Y., Wang X. Sexual dysfunction related to antiepileptic drugs in patients with epilep¬sy. Expert Opin Drug Saf 2016;15(1):31—42. DOI: 10.1517/14740338.2016.1112376.