Клинический случай мутации гена SYNGAP1 у девочки с эпилепсией, умственной отсталостью, аутизмом и двигательными нарушениями

Внедрение в практику новейших методов генетических исследований позволило открыть основу коморбидности генетических эпилепсий и нарушений поведения с когнитивными расстройствами. Некоторые хромосомные синдромы характеризуются специфическим паттерном на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), типом приступов и вариантом течения эпилепсии. В данной статье представлен случай мутации гена SYNGAP1 (synaptic RAS GTPase-activating protein 1) у пациентки 9 лет с эпилептическим миоклонусом век, атипичными абсансами и атипичным аутизмом с умственной отсталостью. Родители пациентки обратились к врачу в связи с эпилепсией (миоклоническими абсансами), выраженной задержкой психоречевого развития и особенностями общения ребенка. Аутистические черты поведения проявлялись с рождения, с 2-летнего возраста при проведении рутинного ЭЭГ-исследования регистрировалась эпилептиформная активность, в 5 лет появились эпилептические приступы. У данной пациентки хороший эффект на приступы оказывали препараты вальпроевой кислоты и леветирацетам, однако клинико-энцефалографическая ремиссия была достигнута при комбинации леветирацетама и этосуксимида. Представлен подробный анализ клинического случая, включающий неврологический и психический статус, логопедическую характеристику и результат психологического обследования, а также данные видео-ЭЭГ-мониторинга.

Ген SYNGAP1 расположен на хромосоме 6p21.3. В настоящее время в мире известно около 50 случаев синдрома SYNGAP1. При нормальном течении беременности и родов у пациентов отмечается темповая задержка психомоторного развития с выраженным регрессом в возрасте от 1 до 3 лет. В этом возрасте у пациентов появляются диффузные полипик-волновые разряды на ЭЭГ или дебютируют генерализованные эпилептические приступы (атонические, миоклонические, миоклонии век, абсансы), нередко встречаются фотосенситивность и аутоиндукция, останавливается психическое развитие, регрессирует речь, развиваются нарушения поведения, характерные для аутизма. Примерно у половины описанных пациентов отмечается фармакорезистентное течение эпилепсии. Отмечается корреляция между тяжестью эпилепсии и когнитивного дефицита.

1. Башина В.М. Аутизм в детстве. М.: Медицина, 1999. 240 с. [Bashina V.M. Autism in childhood. Moscow: Meditsina, 1999. 240 p. (In Russ.)].

2. Бобылова М.Ю., Печатникова Н.Л. Генетика аутизма (обзор зарубежной литературы). Русский журнал детской неврологии 2013;8(3):31–45. [Bobylova M.Yu., Pechatnikova N.L. Genetics of autism (review of foreign references). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Pediatric Neurology 2013;8(3):31–45. (In Russ.)].

3. Зверева Н.В., Горячева Т.Г. Клиническая психология детей и подростков. М.: Издательский центр «Академия», 2013. 272 с. [Zvereva N.V., Goryacheva T.G. Clinical psychology of children and adolescents. Moscow: Academy Publishing Center, 2013. 272 p. (In Russ.)].

4. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й пересмотр. Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1995. [International statistical classification of diseases and problems related to health, 10th ed. World Health Organization, Geneva, 1995. (In Russ.)].

5. Миронов М.Б. Эпилептический миоклонус век (лекция). Русский журнал детской неврологии 2010;5(4):29–38. [Mironov M.B. Epileptic myoclonus of the eyelids. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Pediatric Neurology 2010;5(4):29–38. (In Russ.)].

6. Миронов М.Б., Мухин К.Ю. Атипичные абсансы – распространенность, электроклинические и нейровизуализационные характеристики. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012;112(6–2):18–26. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu. Atypical absence seizures: prevalence, electrical clinical and neuroimaging characteristics. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2012;112(6–2):18–26. (In Russ.)].

7. Мухин К.Ю. Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция: дефиниция, диагностика, терапия. Русский журнал детской неврологии 2012;7(1):3–20. [Mukhin K.Yu. Cognitive epileptiform disintegration: definition, diagnostics, therapy. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Pediatric Neurology 2012;7(1):3–20. (In Russ.)].

8. Мухин К.Ю. Эпилептические энцефалопатии при наследственных заболеваниях и хромосомных аномалиях. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 427–547. [Mukhin K.Yu. Epileptic encephalopathy with hereditary diseases and chromosomal anomalies. In: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathy and similar syndromes of children. Moscow: ArtService Ltd., 2011. Pp. 427–547. (In Russ.)].

9. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. М.: Системные решения, 2014. 376 с. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. Manual for

10. physicians. Moscow: Sistemnye resheniya, 2014. 376 p. (In Russ.)].

11. Расстройства аутистического спектра у детей. Научно-практическое руководство. Под ред. Н.В. Симашковой. М.: Авторская академия, 2013. 264 с. [Autism spectrum disorders of children. Research and practical manual. Ed by: N.V. Simashkova. Moscow: Avtorskaya Akademiya, 2013. 264 p. (In Russ.)].

12. Тиганов А.С., Башина В.М. Современные подходы к пониманию аутизма в детстве. Журнал неврологии и психиатрии 2005; 105(8):4–13. [Tiganov A.S., Bashina V.M. Modern approaches to understanding of autism in childhood. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii = Journal of Neurology and Psychiatrics 2005;105(8):4–13. (In Russ.)].

13. Ремшмидт Х. Аутизм. Клинические проявления, причины и лечение. М.: Медицина, 2003. 120 с. [Remschmidt H. Autism. Clinical phenomena, reasons, and treatment. Moscow: Meditsina, 2003. 120 p. (In Russ.)].

14. Asperger H. Die “Autistischen Psychopathen” im Kindesalter. Arch Psychiatr Nervenkrank 1944;117:76–136.

15. Berryer M.H., Hamdan F.F., Klitten L. et al. Mutations in SYNGAP1 cause intellectual disability, autism, and a specific form of epilepsy by inducing haplo insufficiency. Hum Mutat 2013;34:385–94.

16. Bleuler E. Dementia praecox oder gruppe der schizophrenien. Leipzig und Wien: Franz Deuticke, 1911.

17. Carvill G.L., Heavin S.B., Yendle S.C. et al. Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1. Nat Genet 2013;45:825–30.

18. Clement J.P., Aceti M., Creson T.K. et al. Pathogenic SYNGAP1 mutations impair cognitive development by disrupting maturation of dendritic spine synapses. Cell 2012;151:709–23.

19. Hamdan F.F., Daoud H., Piton A. et al. De novo SYNGAP1 mutations in nonsyndromic intellectual disability and autism. Biol Psychiat 2011;69: 898–901.

20. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child 1943;2:217–50.

21. Klitten L.L., Moller R.S., Nikanorova M. et al. A balanced translocation disrupts SYNGAP1 in a patient with intellectual disability, speech impairment, and epilepsy with myoclonic absences (EMA). Epilepsia 2011;52(12):190–3.

22. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). An online catalog of human genes and genetic disorders. http://www.omim.org/entry/603384.

23. Rauch A., Hoyer J., Guth S. et al. Diagnostic yield of various genetic аpproaches in рatients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A 2006;140(19): 2063–74.

24. Writzl K., Knegt A.C. 6p21.3 microdeletion involving the SYNGAP1 gene in a patient with intellectual disability, seizures, and severe speech impairment. Am J Med Genet A 2013;161A(7):1682–5.

25. Zollino M., Gurrieri F., Orteschi D. et al. Integrated analysis of clinical signs and literature data for the diagnosis and therapy of a previously undescribed 6p21.3 deletion syndrome. Eur J Hum Genet 2011;19(2): 239–42.