Russian Journal of Child NeurologyRussian Journal of Child NeurologyРусский журнал детской неврологии2073-88032412-9178Publishing House ABV Press48710.17650/2073-8803-2024-19-3-60-67CLINICAL OBSERVATIONSКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯEffects of Longidase® on skeletal muscles in children with cerebral palsyВлияние препарата Лонгидаза® на скелетную мускулатуру у детей с детским церебральным параличомhttps://orcid.org/0000-0003-4255-7029KrasavinaD. A.КрасавинаД. А.
Russian Federation

Diana Aleksandrovna Krasavina

2 Litovskaya St., Saint Petersburg 194100

 Диана Александровна Красавина

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

krasa-diana@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0060-4168IvanovD. O.ИвановД. О.
Russian Federation

2 Litovskaya St., Saint Petersburg 194100

 194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

OrlovaO. R.ОрловаО. Р.
Russian Federation

Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119992

119992 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

https://orcid.org/0000-0003-3128-2613ValievV. K.ВалиевВ. К.
Russian Federation

Build. 1, 4 Severnyy Prospekt, Saint Petersburg 194354

194354 Санкт-Петербург, Северный проспект, 4, корп. 1

Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииI.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава РоссииODA Professorial Clinic LLCООО «Профессорская клиника «ОДА»15072024193606714112024Copyright ©; 2024, ABV-PressCopyright ©; 2024, АБВ-пресс2024ABV-PressАБВ-прессhttps://rjdn.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://rjdn.abvpress.ru/jour/article/view/487

Rehabilitation of children with spastic cerebral palsy (CP) is highly relevant considering the impaired movement, support and posture in these patients with spasticity of various muscles. Spasticity in CP patients may lead to severe secondary bone changes, such as hip dislocation, severe foot deformities (equinovarus or planovalgus), scoliosis, severe multiple contractures of the upper limb joints. Despite being a good agent to relieve spasticity, botulinum toxin is not able to completely address the problems associated with deformities and movement disorders due to muscle rigidity and changes in muscle structure.

Reducing muscle rigidity using Longidase® (hyaluronidase azoximer) is an important stage of rehabilitation of CP children. Longidase® has a prolonged enzymatic activity and contributes to a pronounced antioxidant and anti-inflammatory effect. Longidase® also has antifibrotic properties since it mitigates inflammation and regulates the production of inflammatory mediators. Longidase® is capable of depolymerizing connective tissue matrix in fibrous granulomatous formations. Moreover, it suppresses the negative feedback reaction aimed at the production of connective tissue components, which is very important in case of muscle spasticity in both children and adult patients. Longidase® reduces tissue edema, thereby increasing the range of motion in joints, reducing contractures, and preventing their formation. The development of step-by-step rehabilitation, which includes botulinum toxin therapy at the first stage and Longidase® injections into spastic muscles at the second stage, will increase muscle elasticity and range of motion and facilitate orthosis in childhood, thus postponing surgery.

We report a case of CP in a 7-year-old girl who was treated in Saint Petersburg State Pediatric Medical University. The patient had regular courses of botulinum toxin A therapy to reduce muscle spasticity and prevent persistent contractures. In addition to that, the patient received a course of ultrasound-guided Longidase® injections into spastic lower limb muscles a week following botulinum toxin therapy. Muscle echogenicity was assessed using ultrasound examination. Spasticity in the upper and lower extremities was detected in more than one joint. Patient’s score on the Modified Ashworth Scale was 3 for the lower limb. Longidase® injections significantly increased the range of motion in the ankle joint and ensured smooth sliding of muscle groups during physical exercises. Longidase® therapy was considered because of the need for surgery, while parents wanted to try alternative treatment strategies to postpone surgery.

Thus, botulinum toxin therapy followed by intramuscular Longidase® injections reduced rigidity of spastic muscles and increased the amplitude of passive and active movements in the ankle joint, as demonstrated by goniometry and ultrasound, as well as changes in the perimysium and endomysium.

Актуальность реабилитации детей со спастической формой детского церебрального паралича (ДЦП) является наиболее значимой в связи с нарушениями движения, опорности и позы на фоне спастичности мышц различных групп. Спастичность при ДЦП может приводить к тяжелым вторичным костным изменениям: дислокации головки тазобедренного сустава, тяжелым деформациям стоп (эквиноварусной или плано-вальгусной), сколиозу, тяжелым множественным контрактурам суставов верхних конечностей. Ботулинический токсин, купируя спастичность, не способен полностью решить проблемы, связанные с деформациями и нарушением движений, в связи с ригидностью мышц и изменением мышечной структуры.

Снижение мышечной ригидности препаратом Лонгидаза® (бовгиалуронидаза азоксимер) важно как этап реабилитации детей с ДЦП. Обладая ферментативной активностью пролонгированного действия, Лонгидаза® способствует выраженному антиоксидантному и противовоспалительному эффекту. Обладая противофиброзными свойствами, препарат ослабляет течение фазы воспаления и регулирует синтез медиаторов воспаления. Благодаря указанным свойствам Лонгидаза® способен не только деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную регуляторную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани, что очень важно при спастичности мышц как у детей, так и у взрослых пациентов. Именно Лонгидаза®, уменьшая отечность в тканях, увеличивает объем движения в суставах, уменьшает контрактуры или предупреждает их формирование.

Создание этапной реабилитации, включающей на первом этапе ботулинотерапию, а на втором – инъекционную терапию препаратом Лонгидаза® в спастичные мышцы у пациентов с ДЦП, позволит увеличить эластичность мышечной ткани и объем движений в суставах, что приведет к облегчению ортезирования пациентов в детском возрасте и даст возможность отсрочить хирургические вмешательства.

Авторы представляют клинический случай пациентки 7 лет, наблюдающейся в Санкт-Петербургском государственном педиатрическом медицинском университете и проходящей регулярные инъекционные курсы терапии препаратом ботулинического токсина типа А с целью снижения спастичности и ограничения развития стойких контрактур. Пациентке был проведен курс инъекций препарата Лонгидаза® в мышцы нижних конечностей через неделю после проведенной сессии ботулинотерапии в спастичные мышцы под контролем ультразвуковой навигации. Эхогенность мышц была оценена при помощи ультразвукового исследования. Спастичность в верхних и нижних конечностях наблюдалась более чем в одном суставе. Оценка по модифицированной шкале Эшворта (Modified Ashworth Scale) составила 3 балла в нижней конечности. После проведенной инъекции Лонгидазы® резко увеличились угол объема движения в голеностопном суставе и плавность скольжения мышечных групп при проведении лечебной физкультуры. Вопрос о применении Лонгидазы® встал в связи с перспективой оперативного лечения, предложенного хирургами, и желанием родителей использовать возможные альтернативные методы лечения для отсрочки оперативного вмешательства.

Таким образом, после проведенной ботулинотерапии с поэтапным введением препарата Лонгидаза® внутримышечно получен терапевтический эффект в виде резкого уменьшения ригидности спастичных мышц и увеличения амплитуды пассивных и активных движений в голеностопном суставе, что было подтверждено гониометрией и изменением структуры мышечной ткани (при визуализации на ультразвуковом аппарате), а также изменением перимизия и эндомизия.

cerebral palsyspasticitymuscle rigiditybotulinum toxin therapyLongidase®range of motionrehabilitationalternative to surgeryдетский церебральный параличспастичностьригидность мышцботулинотерапияЛонгидаза®объем движенийреабилитацияальтернатива операционной терапииKurenkov A.L., Klochkova O.A., Zmanovskaya V.A. et al. The first Russian consensus on the use of multilevel injections of abobotulinumtoxin A in the treatment of spastic cerebral palsy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2016;116(11):121–30. (In Russ.).Куренков А.Л., Клочкова О.А., Змановская В.А. и др. Первый Российский консенсус по применению многоуровневых инъекций abobotulinumtoxin A при лечении спастических форм детского церебрального паралича. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2016;116(11):121–30.Andersen G.L., Irgens L.M., Haagaas I. et al. Cerebral palsy in Norway: Prevalence, subtypes and severity. Eur J Paediatr Neurol 2008;12:4–13. DOI: 10.1016/j.ejpn.2007.05.001Booth C.M., Cortina-Borja M.J.F., Theologis T.N. Collagen accumulation in muscles of children with cerebral palsy and correlation with severity of spasticity. Dev Med Child Neurol 2001;43:314–20. DOI: 10.1111/j.1469-8749.2001.tb00211.xBlair E., Langdon K., McIntyre S. et al. Survival and mortality in cerebral palsy: Observations to the sixth decade from a data linkage study of a total population register and National Death Index. BMC Neurol 2019;19:1–11. DOI: 10.1186/s12883-019-1343-1Carulli D., Kwok J.C., Pizzorusso T. Perineuronal nets and CNS plasticity and repair. Neural Plast 2016;2016:4327082. DOI: 10.1155/2016/4327082Contreras O., Rebolledo D.L., Oyarzún J.E. et al. Connective tissue cells expressing fibro/adipogenic progenitor markers increase under chronic damage: Relevance in fibroblast-myofibroblast differentiation and skeletal muscle fibrosis. Cell Tissue Res 2016;364:647–60. DOI: 10.1007/s00441-015-2343-0Gibbs D.A., Merrill E.W., Smith K.A., Balazs E.A. Rheology of hyaluronic acid. Biopolymers 1968;6(6):777–91. DOI: 10.1002/bip.1968.360060603Graham H.K., Rosenbaum P., Paneth N. et al. Cerebral palsy. Nat Rev Dis Primers 2016;2:15082. DOI: 10.1038/nrdp.2015.82Herskind A., Ritterband-Rosenbaum A., Willerslev-Olsen M. et al. Muscle growth is reduced in 15-month-old children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2016;58:485–91. DOI: 10.1111/dmcn.12950Hösl M., Böhm H., Arampatzis A., Döderlein L. Effects of ankle– foot braces on medial gastrocnemius morphometrics and gait in children with cerebral palsy. J Child Orthop 2015;9:209–19. DOI: 10.1007/s11832-015-0664-xLee S.S.M., Gaebler-Spira D., Zhang L.Q. et al. Use of shear wave ultrasound elastography to quantify muscle properties in cerebral palsy. Clin Biomech 2016;31:20–8. DOI: 10.1016/j.clinbiomech.2015.10.006Little W.J. Course of lectures on the deformities of the human frame. Lancet 1844;41:809–15.Little W.J. On the influence of abnormal parturition, difficult labours, premature birth, and asphyxia neonatorum, on the mental and physical condition of the child, especially in relation to deformities. Clin Orthop Relat Res 1966;46:7–22.Mackey A.L., Magnan M., Chazaud B., Kjaer M., Human skeletal muscle fibroblasts stimulate in vitro myogenesis and in vivo muscle regeneration. J Physiol 2017;595:5115–27. DOI: 10.1113/JP273997Mendias C.L., Fibroblasts take the centre stage in human skeletal muscle regeneration. J Physiol 2017;595:5005. DOI: 10.1113/JP274403Mutch L., Alberman E., Hagberg B. et al. Cerebral palsy epidemiology: Where are we now and where are we going? Dev Med Child Neurol 1992;34:547–51. DOI: 10.1111/j.1469-8749.1992.tb11479.xNooijen C., Slaman J., Van Der Slot W. et al. Health-related physical fitness of ambulatory adolescents and young adults with spastic cerebral palsy. J Rehabil Med 2014;46(7):642–7. DOI: 10.2340/16501977-1821Olsen J.E., Allinson L.G., Doyle L.W. et al. Preterm and termequivalent age general movements and 1-year neurodevelopmental outcomes for infants born before 30 weeks’ gestation. Dev Med Child Neurol 2018;60:47–53. DOI: 10.1111/dmcn.13558Smithers-Sheedy H., Mcintyre S., Gibson C. et al. A special supplement: Findings from the Australian cerebral palsy register, birth years 1993 to 2006. Dev Med Child Neurol 2016;58:5–10. DOI: 10.1111/dmcn.13026Smith L.R., Lee K.S., Ward S.R. et al. Hamstring contractures in children with spastic cerebral palsy result from a stiffer extracellular matrix and increased in vivo sarcomere length. J Physiol 2011;589:2625–39. DOI: 10.1113/jphysiol.2010.203364Stanley F.J., Blair E., Alberman E. Cerebral palsies: Epidemiology and causal pathways. Cambridge University Press, 2000.Surveillance of cerebral palsy in Europe. Surveillance of cerebral palsy in Europe: A collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Surveillance of cerebral palsy in Europe (SCPE). Dev Med Child Neurol 2000;42(12):816–24. DOI: 10.1017/s0012162200001511Van Naarden B.K., Doernberg N., Schieve L. et al. Birth prevalence of cerebral palsy: A population-based study. Pediatrics 2016;137:e20 152872. DOI: 10.1542/peds.2015-2872Webster M.T., Manor U., Lippincott-Schwartz J., Fan C.M. Intravital imaging reveals ghost fibers as architectural units guiding myogenic progenitors during regeneration. Cell Stem Cell 2016;18:243–52. DOI: 10.1016/j.stem.2015.11.005