Russian Journal of Child NeurologyRussian Journal of Child NeurologyРусский журнал детской неврологии2073-88032412-9178Publishing House ABV Press44310.17650/2073-8803-2023-18-2-3-22-30ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИGenetic determinism of epilepsy refractoriness in patients with congenital cerebral pГенетическая детерминированность рефрактерности течения эпилепсии у детей с врожденными церебральными параличамиhttps://orcid.org/0000-0002-0625-1404SokolovP. L.СоколовП. Л.
Russian Federation

Pavel Leonidovuch Sokolov

38 Aviatorov St., Moscow 119620

Павел Леонидович Соколов

119619 Москва, ул. Авиаторов, 38

psok.sci@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7231-0249ChebanenkoN. V.ЧебаненкоН. В.
Russian Federation

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1

https://orcid.org/0000-0002-1828-9442MednayaD. M.МеднаяД. М.
Russian Federation

1 Ostrovityanova St., Moscow 117997

117997 Москва, ул. Островитянова, 1

Scientific and Practical Center for Specialized Assistance for Children named after N.V. Voyno-Yasenetsky, Department of Healthcare MoscowГБУЗ «Научно-практический центр специализированной помощи детям им. Н.В. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. МосквыRussian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России15042023182-322300412202304122023Copyright ©; 2023, ABV-PressCopyright ©; 2023, АБВ-пресс2023ABV-PressАБВ-прессhttps://rjdn.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://rjdn.abvpress.ru/jour/article/view/443

Background. In the phenotype of cerebral palsy, motor and mental disorders are often accompanied by epilepsy. Congenital epilepsy has been intensively researched in recent years. Special attention is drawn to epilepsy caused by congenital disturbance of the excitability of the neuronal membrane due to canalopathies.Aim. To analyze a large number of genes associated with the development of the cerebral palsy phenotype and distribute them according to determinable traits.Materials and methods. The results of clinical and genetic analysis of 136 cases of cerebral palsy with epilepsy are presented. The patients were divided into groups according to the syndromes according to the classification of cerebral palsy. Epileptic syndromes were divided into three groups: focal childhood epilepsy with structural brain changes and benign epileptiform discharges in electroencephalogram – 41 (30.1 %) cases, structural focal epilepsy – 37 (27.2 %) cases, epileptic encephalopathies – 58 (42.7 %) cases. Pathogenic variants in genes were confirmed by next generation sequencing Sanger methods of venous blood.Results. The performed risk analysis showed that in the presence of disorders in genes attributed to the group of regulation of the formation and functioning of the cytoskeleton, the risk of lack of remission is significantly lower than in other dominants, while abnormalities in genes attributed to the group of regulation of the function of the mitochondrial apparatus significantly increase the risks of failure to achieve remission and need in polytherapy.Conclusion. Probably, the violation of energy metabolism in the cell neutralizes the stabilization of the neuronal membrane under the action of anticonvulsants. The determinant of the formation and functioning of the cytoskeleton, according to our preliminary data, is largely associated with the formation of malformations of the brain. In this case, the refractoriness of epilepsy may be secondary and determined by the severity of structural changes in the brain

Введение. В фенотипе церебрального паралича двигательные и психические расстройства часто сопровождаются эпилепсией. В последние годы врожденная эпилепсия интенсивно изучается. Особое внимание уделяется эпилепсии, вызванной врожденным нарушением возбудимости нейрональной мембраны вследствие каналопатий.Цель работы – проанализировать большое количество генов, связанных с развитием фенотипа церебрального паралича, и распределить их по определяемым признакам.Материалы и методы. Представлены результаты клинико-генетического анализа 136 случаев церебрального паралича с эпилепсией. Пациенты были разделены на группы по клиническим формам. Эпилептические синдромы были разделены на 3 группы: фокальная эпилепсия детства со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на электроэнцефалограмме – 41 (30,1 %) случай, структурная фокальная эпилепсия – 37 (27,2 %) случаев, эпилептические энцефалопатии – 58 (42,7 %). Патогенные варианты в генах были подтверждены методами секвенирования нового поколения по Сэнгеру образцов венозной крови трио.Результаты. Проведенный анализ рисков показал, что при наличии нарушений в генах, отнесенных к группе регуляции формирования и функционирования цитоскетета, риск отсутствия ремиссии достоверно ниже, чем при иных доминантах, тогда как аномалии в генах, отнесенных к группе регуляции функции митохондриального аппарата, достоверно повышают риски недостижения ремиссии и потребности в политерапии антиэпилептическими препаратами.Выводы. Вероятно, нарушение энергетического обмена в клетке нейтрализует стабилизацию нейрональной мембраны под действием противосудорожных средств. Детерминанта формирования и функционирования цитоскелета, по нашим предварительным данным, во многом связана с формированием пороков развития головного мозга. В этом случае рефрактерность эпилепсии может быть вторичной и определяться выраженностью структурных изменений головного мозга.

perinatal brain lesioncerebral palsyepilepsygeneticspharmacogeneticsantiepileptic drugsanticonvulsantsперинатальное поражение головного мозгацеребральный параличэпилепсиягенетикафармакогенетикапротивоэпилептические препаратыпротивосудорожные препараты1. Брюханова Н.О., Жилина С.С., Беленикин М.С. и др. Возможности генетического тестирования при резистентных формах эпилепсии. Педиатрия 2015;94(5):77–80. @@Bryukhanova N.O., Zhilina S.S., Belenikin M.S. et al. Possibilities of genetic testing in resistant forms of epilepsy. Pediatriya = Pediatrics 2015;94(5):77–80. (In Russ.)Брюханова Н.О., Жилина С.С., Беленикин М.С. и др. Возможности генетического тестирования при резистентных формах эпилепсии. Педиатрия 2015;94(5):77–80. @@Bryukhanova N.O., Zhilina S.S., Belenikin M.S. et al. Possibilities of genetic testing in resistant forms of epilepsy. Pediatriya = Pediatrics 2015;94(5):77–80. (In Russ.)2. Заваденко Н.Н., Холин А.А. Эпилепсия у детей с митохондриальными заболеваниями: особенности диагностики и лечения. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2012;4(2):21–7. @@Zavadenko N.N., Choline A.A. Epilepsy in children with mitochondrial diseases: features of diagnosis and treatment. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and paroxysmal conditions 2012;4(2):21–7. (In Russ.)Заваденко Н.Н., Холин А.А. Эпилепсия у детей с митохондриальными заболеваниями: особенности диагностики и лечения. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2012;4(2):21–7. @@Zavadenko N.N., Choline A.A. Epilepsy in children with mitochondrial diseases: features of diagnosis and treatment. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and paroxysmal conditions 2012;4(2):21–7. (In Russ.)3. Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И. и др. Значение секвенирования экзома для диагностики эпилепсии у детей. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2019;11(4):379–87. DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387 @@Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Meshcheryakova T.I. et al. The value of exome sequencing for the diagnosis of epilepsy in children. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and paroxysmal conditions 2019;11(4):379–87. (In Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И. и др. Значение секвенирования экзома для диагностики эпилепсии у детей. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2019;11(4):379–87. DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387 @@Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Meshcheryakova T.I. et al. The value of exome sequencing for the diagnosis of epilepsy in children. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and paroxysmal conditions 2019;11(4):379–87. (In Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-3874. Миронов М.Б., Чебаненко Н.В., Быченко В.Г. и др. Коморбидность детского церебрального паралича и доброкачественных эпилептиформных паттернов детства на ЭЭГ на примере клинических случаев дизиготных близнецов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2018;10(3):52–62. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.052-062 @@Mironov M.B., Chebanenko N.V., Bychenko V.G. et al. Comorbidity of infantile cerebral palsy and benign epileptiform patterns of childhood on EEG on the example of clinical cases of dizygotic twins. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and paroxysmal conditions 2018;10(3):52–62. (In Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.052-062Миронов М.Б., Чебаненко Н.В., Быченко В.Г. и др. Коморбидность детского церебрального паралича и доброкачественных эпилептиформных паттернов детства на ЭЭГ на примере клинических случаев дизиготных близнецов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2018;10(3):52–62. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.052-062 @@Mironov M.B., Chebanenko N.V., Bychenko V.G. et al. Comorbidity of infantile cerebral palsy and benign epileptiform patterns of childhood on EEG on the example of clinical cases of dizygotic twins. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and paroxysmal conditions 2018;10(3):52–62. (In Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.052-0625. Мухин К.Ю., Кузьмич Г.В., Миронов М.Б. Эпилепсия при церебральных параличах у детей: электроклинические особенности и прогноз. Вестник РГМУ 2011;5:37.@@Mukhin K.Yu., Kuzmich G.V., Mironov M.B. Epilepsy in children with cerebral palsy: electroclinical features and prognosis. Vestnik RGMU = Bulletin of the Russian State Medical University 2011;5:37. (In Russ.)Мухин К.Ю., Кузьмич Г.В., Миронов М.Б. Эпилепсия при церебральных параличах у детей: электроклинические особенности и прогноз. Вестник РГМУ 2011;5:37.@@Mukhin K.Yu., Kuzmich G.V., Mironov M.B. Epilepsy in children with cerebral palsy: electroclinical features and prognosis. Vestnik RGMU = Bulletin of the Russian State Medical University 2011;5:37. (In Russ.)6. Пак Л.А., Кузенкова Л.М., Фисенко А.П. и др. Генетически детерминированные болезни у детей в структуре детского церебрального паралича. Российский педиатрический журнал 2018;21(6):324–30. @@Pak L.A., Kuzenkova L.M., Fisenko A.P. et al. Genetically determined diseases in children in the structure of infantile cerebral palsy. Rossijskiy pediatricheskiy zhurnal = Russian Pediatric Journal 2018;21(6):324–30. (In Russ.)Пак Л.А., Кузенкова Л.М., Фисенко А.П. и др. Генетически детерминированные болезни у детей в структуре детского церебрального паралича. Российский педиатрический журнал 2018;21(6):324–30. @@Pak L.A., Kuzenkova L.M., Fisenko A.P. et al. Genetically determined diseases in children in the structure of infantile cerebral palsy. Rossijskiy pediatricheskiy zhurnal = Russian Pediatric Journal 2018;21(6):324–30. (In Russ.)7. Соколов П.Л., Чебаненко Н.В., Зыков В.П. и др. Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность. Русский журнал детской неврологии 2020;15(3–4): 65–77. DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77 @@Sokolov P.L., Chebanenko N.V., Zykov V.P. et al. Congenital cerebral palsy: genetic nature and nosological integrity. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2020;15(3– 4):65–77. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77Соколов П.Л., Чебаненко Н.В., Зыков В.П. и др. Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность. Русский журнал детской неврологии 2020;15(3–4): 65–77. DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77 @@Sokolov P.L., Chebanenko N.V., Zykov V.P. et al. Congenital cerebral palsy: genetic nature and nosological integrity. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2020;15(3– 4):65–77. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-778. Холин А.А., Заваденко Н.Н., Есипова Е.С. Детский церебральный паралич и эпилепсия. Вопросы практической педиатрии 2016;11(4):66–72. DOI: 10.20953/1817-7646-2016-4-66-72 @@Kholin A.A., Zavadenko N.N., Esipova E.C. Cerebral palsy and epilepsy. Voprosy prakticheskoy pediatrii = Practical issues of pediatrics 2016;11(4):66–72. (In Russ.) DOI: 10.20953/1817-7646-2016-4-66-72Холин А.А., Заваденко Н.Н., Есипова Е.С. Детский церебральный паралич и эпилепсия. Вопросы практической педиатрии 2016;11(4):66–72. DOI: 10.20953/1817-7646-2016-4-66-72 @@Kholin A.A., Zavadenko N.N., Esipova E.C. Cerebral palsy and epilepsy. Voprosy prakticheskoy pediatrii = Practical issues of pediatrics 2016;11(4):66–72. (In Russ.) DOI: 10.20953/1817-7646-2016-4-66-729. Bahi-Buisson N., Poirier K., Boddaert N. et al. Refinement of cortical dysgeneses spectrum associated with TUBA1A mutations. J Med Genet 2008;45:647–53.Bahi-Buisson N., Poirier K., Boddaert N. et al. Refinement of cortical dysgeneses spectrum associated with TUBA1A mutations. J Med Genet 2008;45:647–53.10. Banerjee A., Vikas B., Gunjan D. et al. ADSL deficiency – the lesser–known metabolic epilepsy in infancy. Indian J Pediatr 2021;88(3):263–5. DOI: 10.1007/s12098-020-03435-4 11. Fahey M.C., Maclennan A.H., Kretzschmar D. et al. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017;59(5):462–9. DOI: 10.1111/dmcn.13363Banerjee A., Vikas B., Gunjan D. et al. ADSL deficiency – the lesser–known metabolic epilepsy in infancy. Indian J Pediatr 2021;88(3):263–5. DOI: 10.1007/s12098-020-03435-4 11. Fahey M.C., Maclennan A.H., Kretzschmar D. et al. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017;59(5):462–9. DOI: 10.1111/dmcn.1336312. Fallet-Bianco C., Loeuillet L., Poirier K. et al. Neuropathological phenotype of a distinct form of lissencephaly associated with mutations in TUBA1A. Brain 2008;131:2304–20.Fallet-Bianco C., Loeuillet L., Poirier K. et al. Neuropathological phenotype of a distinct form of lissencephaly associated with mutations in TUBA1A. Brain 2008;131:2304–20.13. Goto A., Ishii A., Shibata M. et al. Characteristics of KCNQ2 variants causing either benign neonatal epilepsy or developmental and epileptic encephalopathy. Epilepsia 2019;60(9):1870–80. DOI: 10.1111/epi.16314Goto A., Ishii A., Shibata M. et al. Characteristics of KCNQ2 variants causing either benign neonatal epilepsy or developmental and epileptic encephalopathy. Epilepsia 2019;60(9):1870–80. DOI: 10.1111/epi.1631414. Keays D.A., Tian G., Poirier K. et al. Mutations in alpha-tubulin cause abnormal neuronal migration in mice and lissencephaly in humans. Cell 2007;128:45–57.Keays D.A., Tian G., Poirier K. et al. Mutations in alpha-tubulin cause abnormal neuronal migration in mice and lissencephaly in humans. Cell 2007;128:45–57.15. Kolc K., Møller R., Sadleir L. et al. PCDH19 pathogenic variants in males: expanding the phenotypic spectrum. Adv Exp Med Biol 2020;1298:177–87. DOI10.1007/5584_2020_574Kolc K., Møller R., Sadleir L. et al. PCDH19 pathogenic variants in males: expanding the phenotypic spectrum. Adv Exp Med Biol 2020;1298:177–87. DOI10.1007/5584_2020_57416. Kumar R.A., Pilz D.T., Babatz T.D. et al. TUBA1A mutations cause wide spectrum lissencephaly (smooth brain) and suggest that multiple neuronal migration pathways converge on alpha tubulins. Hum Mol Genet 2010;19:2817–27.Kumar R.A., Pilz D.T., Babatz T.D. et al. TUBA1A mutations cause wide spectrum lissencephaly (smooth brain) and suggest that multiple neuronal migration pathways converge on alpha tubulins. Hum Mol Genet 2010;19:2817–27.17. McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015;20(2):176–82. DOI: 10.1038/mp.2014.189McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015;20(2):176–82. DOI: 10.1038/mp.2014.18918. Mitta N., Menon R., McTague A. et al. Genotype-phenotype correlates of infantile-onset developmental & epileptic encephalopathy syndromes in South India: A single centre experience. Epilepsy Res 2020;166:106398. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2020.106398Mitta N., Menon R., McTague A. et al. Genotype-phenotype correlates of infantile-onset developmental & epileptic encephalopathy syndromes in South India: A single centre experience. Epilepsy Res 2020;166:106398. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2020.10639819. Parsamanesh N., Safarpour H., Etesam S. et al. Identification and in silico characterization of a novel point mutation within the phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class G gene in an Iranian family with intellectual disability. J Mol Neurosci 2019;69(4):538–45. DOI: 10.1007/s12031-019-01376-уParsamanesh N., Safarpour H., Etesam S. et al. Identification and in silico characterization of a novel point mutation within the phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class G gene in an Iranian family with intellectual disability. J Mol Neurosci 2019;69(4):538–45. DOI: 10.1007/s12031-019-01376-у20. Patino G.A., Claes L.R., Lopez-Santiago L.F. et al. A functional null mutation of SCN1B in a patient with Dravet syndrome. J Neurosci 2009;29(34):10764–78. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2475-09.2009Patino G.A., Claes L.R., Lopez-Santiago L.F. et al. A functional null mutation of SCN1B in a patient with Dravet syndrome. J Neurosci 2009;29(34):10764–78. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2475-09.200921. Surveillance of Cerebral Palsy in Europe. Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Dev Med Child Neurol 2000;42:816–24.Surveillance of Cerebral Palsy in Europe. Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Dev Med Child Neurol 2000;42:816–24.22. Zhang S., Zhang Z., Shen Y. et al. SCN9A epileptic encephalopathy mutations display a gain-of-function phenotype and distinct sensitivity to oxcarbazepine. J Neurosci Bull 2020;36(1):11–24. DOI: 10.1007/s12264-019-00413-5Zhang S., Zhang Z., Shen Y. et al. SCN9A epileptic encephalopathy mutations display a gain-of-function phenotype and distinct sensitivity to oxcarbazepine. J Neurosci Bull 2020;36(1):11–24. DOI: 10.1007/s12264-019-00413-5