Russian Journal of Child NeurologyRussian Journal of Child NeurologyРусский журнал детской неврологии2073-88032412-9178Publishing House ABV Press42010.17650/2073-8803-2022-17-4-8-23ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИGenetic heterogeneity of congenital cerebral palsy and the concept of the neurotropic genomeГенетическая гетерогенность врожденных церебральных параличей и концепция нейротропного геномаhttps://orcid.org/0000-0002-0625-1404SokolovP. L.СоколовП. Л.
Russian Federation

Pavel Leonidovich Sokolov

119620

38 Aviatorov St.

Moscow

Павел Леонидович Соколов

119620

ул. Авиаторов, 38

Москва

psok.sci@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7231-0249ChebanenkoN. V.ЧебаненкоН. В.
Russian Federation

125993

1, 2/1 Barrikadnaya St.

Moscow

125993

ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1

Москва

PritykoA. G.ПритыкоА. Г.
Russian Federation

119620

38 Aviatorov St.

Moscow

119620

ул. Авиаторов, 38

Москва

RomanovP. A.РомановП. А.
Russian Federation

119620

38 Aviatorov St.

Moscow

119620

ул. Авиаторов, 38

Москва

Scientific and Practical Center for Specialized Assistance for Children named after N. V. Voyno-Yasenetsky, Department of Healthcare of MoscowГБУЗ «Научно-практический центр специализированной помощи детям им. Н. В. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы»Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России151220221748231805202318052023Copyright ©; 2022, ABV-PressCopyright ©; 2022, АБВ-пресс2022ABV-PressАБВ-прессhttps://rjdn.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://rjdn.abvpress.ru/jour/article/view/420

Background. Currently, more than 500 genes are known, in one degree or another associated with the development of the phenotype of congenital cerebral palsy (CP). The amount of accumulated data requires the sorting of the mechanisms of the influence of genes on brain development.

Aim. To compare the spectrum of determinants in groups of patients with CP, accompanied (CP+) and non-accompanied (CP–) by epilepsy.

Materials and methods. 154 children with a phenotype of cerebral palsy aged from 1 to 17 years old were investigated. Boys – 92, girls – 62. Genetic mutations were confirmed by the methods of next generation sequencing (NGS) in the study of venous blood samples. Genes with anomalies were distributed to the groups of determinants for the main aspects of the development and function of the brain. A total of 13 groups were created.

Results. In the CP– group, determinants of cell dividing, brain development and cytoskeleton were identified in 11 (61.1 %) cases. In 4 (22.2 %) cases, determinants of cell metabolism and external cell membrane transport were identified. In the CP+ group in 23.5 % of cases, determinants of cell division, brain development and cytoskeleton were revealed. The number of patients with anomalies of chromatin modifications, transcription and replication processes was significantly less (4.4 %). In 42 (30.8 %), the CP+ patients found determinants of excitability of the neuronal membrane and excitation transmission. In the cases of brain malformations in both CP– and CP+ groups determinants of cellular division, brain development and cytoskeleton were identified. Interest caused cases of brain malformations with anomalies of genes of the channelopathy.

Conclusions. Our data suggests the difference between pathogenetic models CP+ and CP–. The fundamental difference of them is the presence of genes regulating the excitability of the neuronal membrane in CP+ group.

   Введение. В настоящее время известно более 500 генов, в той или иной степени ассоциированных с развитием фенотипа врожденного церебрального паралича (Цп). Объем накопленных данных требует упорядочения знаний о природе генного влияния на различные аспекты нейроонтогенеза.   Цель исследования – сравнение групп пациентов с фенотипом Цп, сопровождающегося (Цп+) и не сопровождающегося (Цп–) эпилепсией, по спектру детерминант.   Материалы и методы. Исследовано 154 ребенка с фенотипом Цп в возрасте от 1 до 17 лет. Мальчиков – 92, девочек – 62. генетические мутации были подтверждены методами next generation sequencing (NGS) и трио по сэнгеру при исследовании образцов венозной крови. Гены, в которых были выявлены аномалии, распределялись на группыдетерминант по основным аспектам развития и функционирования центральной нервной системы. Всего было выделено 13 групп.   Результаты. В группе Цп– превалировали детерминанты управления делением клетки, процессами нейроонтогенеза и функционированием цитоскелета (CMTR, NOG, CS) – 11 (61,1 %) случаев. В 4 (22,2 %) случаях были отмечены детерминанты клеточного обмена и транспорта через наружную клеточную мембрану. При анализе детерминант в группе пациентов Цп+ практически в каждом 4-м случае (23,5 %) были отмечены детерминанты деления клетки, процессов нейроонтогенеза и функционирования цитоскелета (CMTR, NOG, CS). При этом число пациентов в группе 11 (CMTR – управление модификациями хроматина, процессами транскрипции и репликации) было существенно меньшим(4,4 %). Порядка 1/3 случаев – 42 (30,8 %) – распределились по детерминантам возбудимости нейрональной мембраны и передачи возбуждения. Тератогенез в группах Цп– и Цп+ объединяет присутствие генов, детерминирующих деление клетки, процессы нейроонтогенеза и функционирование цитоскелета. Интерес вызвали случаи формированияпороков развития головного мозга при аномалиях генов из группы так называемых каналопатий.   Выводы. Данные позволяют предположить различие патогенетических моделей Цп+ и Цп– вариантов Цп. Их кардинальным отличием является наличие либо отсутствие генов, регулирующих возбудимость нейрональной мембраны.

cerebral palsyepilepsycerebral malformationspathogenesisgeneticsцеребральные параличиэпилепсияпороки развития головного мозгапатогенезгенетикаThe study was performed without external fundingИсследование выполнено без спонсорской поддержкиSokolov P. I., Chebanenko N. V., Zykov V. P. et al. Congenital cerebral palsy: genetic cause and nosological integrity. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2020; 15 (3–4): 65–77. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77Соколов П. Л. Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность / П. Л. Соколов [и др.] // Русский журнал детской неврологии. – 2020. – 15 (3–4): 65–77. DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77Chegodayev D. A., Lvova O. A., Baranov D. A. Genetic aspects of the pathogenesis of cerebral palsy. Sistemnaya integratsiya v zdravookhranenii = System Integration in Healthcare 2012; 3 (17): 52–60. (In Russ.)Чегодаев Д. А. Генетические аспекты патогенеза детского церебрального паралича / Д. А. Чегодаев, О. А. Львова, Д. А. Баранов // Системная интеграция в здравоохранении. – 2012. – 3 (17): 52–60.Baraitser M., Winter R. M. Iris coloboma, ptosis, hypertelorism, and mental retardation: a new syndrome. J Med Genet 1988;25(1): 41–3. DOI: 10.1136/jmg.25.1.41Bi D., Chen M., Zhang X. et al. The association between sex-related interleukin-6 gene polymorphisms and the risk for cerebral palsy. Neuroinflammation 2014; 11: 100. DOI: 10.1186/1742-2094-11-100Chacon-Camacho O. F., Barragán-Arévalo T., Villarroel C. E. et al. Previously undescribed phenotypic findings and novel ACTG1 gene pathogenic variants in Baraitser–Winter cerebrofrontofacial syndrome. Eur J Med Genet 2020; 63 (5): 103877. DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.103877Fong C. Y. I., Mumford A. D., Likeman M. J., Jardine F. E. Сerebral palsy in siblings caused by compound heterozygous mutations in the gene encoding protein C. Dev Med Child Neurol 2010; 52 (5): 489–93. DOI: 10.1111/j.1469-8749.2010.03618.xGarduno-Robles A., Alata M., Piazza V. et al. MRI Features in a Rat Model of H-ABC Tubulinopathy. Front Neurosci 2020; 14: 555. DOI: 10.3389/fnins.2020.00555Hou R., Ren X., Wang J., Guan X. TNF-α and MTHFR polymorphisms associated with cerebral palsy in chinese infants. Mol Neurobiol 2016; 53 (10): 6653–8. DOI:10.1007/s12035-015-9566-7Hyde T. M., Lipska B. K., Ali T. et al. Expression of GABA signaling molecules KCC2, NKCC1, and GAD1 in cortical development and schizophrenia. J Neurosci 2011; 31: 11088–95. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1234-11.2011Kakinuma N., Zhu Y., Wang Y. et al. Kank proteins: structure, functions and diseases. Cell Mol Life Sci 2009;66:2651–9. DOI: 10.1007/s00018-009-0038-yLee R. W., Poretti A., Cohen J. S. et al. A diagnostic approach for cerebral palsy in the genomic era. Neuromolecular Med 2014; 16 (4): 821–44. DOI: 10.1007/s12017-014-8331-9Lerer I., Sagi M., Meiner V. et al. Deletion of the ANKRD15 gene at 9p24.3 causes parent-of-origin-dependent inheritance of familial cerebral palsy. Hum Mol Genet 2005; 14: 3911–20. DOI: 10.1093/hmg/ddi415Lien E., Andersen G., Bao Y. et al. Genes determining the severity of cerebral palsy: the role of single nucleotide polymorphisms on the amount and structure of apolipoprotein E. Acta Paediatr 2015; 104 (7): 701–6. DOI: https://doi.org/10.1111/apa.12983MacLennan A. H., Lewis S., Moreno-De-Luca A. et al. Genetic or other causation should not change the clinical diagnosis of cerebral palsy. J Child Neurol 2019; 34 (8): 472–6. DOI: 10.1177/0883073819840449Mahley R. W., Weisgraber K. H., Huang Y. Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103 (15): 5644–51. DOI: 10.1172/JCI28632McMichael G., Bainbridge M. N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015; 20 (2): 176–82. DOI: 10.1038/mp.2014.189Moreno-De-Luca A., Ledbetter D. H., Martin C. L. Genetic insights into the causes and classification of the cerebral palsies. Lancet Neurol 2012; 11 (3): 283–92. DOI: 10.1016/s1474-4422(11)70287-3Mutch L., Alberman E., Hagberg B. et al. Cerebral palsy epidemiology: where are we now and where are we going? Dev Med Child Neurol 1992; 34 (6): 547–51. DOI: 10.1111/j.1469-8749.1992.tb11479.xNelson K. B., Dambrosia J. M., Iovannisci D. M. Genetic polymorphisms and cerebral palsy in very preterm infants. Pediatr Res 2005; 57 (4): 494-9. DOI: 10.1203/01.PDR.0000156477.00386.E7.Park J., Koko M., Hedrich U. B. S. et al. KCNC1-related disorders: new de novo variants expand the phenotypic spectrum. Ann Clin Transl Neurol 2019; 6 (7): 1319–26. DOI: 10.1002/acn3.50799Poirier K., Martinovic J., Laquerrière A. et al. Rare ACTG1 variants in fetal microlissencephaly. Eur J Med Genet 2015; 58 (8): 416–8. DOI: 10.1016/j.ejmg.2015.06.006Rajatileka S., Odd D., Robinson M. T. et al. Variants of the EAAT2 glutamate transporter gene promoter are associated with cerebral palsy in preterm infants. Mol Neurobiol 2018; 55 (3): 2013–24. DOI: 10.1007/s12035-017-0462-1Riviere J.-B., van Bon B. W. M., Hoischen A. et al. De novo mutations in the actin genes ACTB and ACTG1 cause Baraitser–Winter syndrome. Nat Genet 2012; 44 (4): 440–4, S1–2. DOI: 10.1038/ng.1091Rosello M., Caro-Llopis A., Orellana C. et al. Hidden etiology of cerebral palsy: genetic and clinical heterogeneity and efficient diagnosis by next-generation sequencing. Pediatr Res 2020; 11. DOI: 10.1038/s41390-020-01250-3Sun L., Xia L., Wang M. et al. Variants of the OLIG2 gene are associated with cerebral palsy in chinese han infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Neuromolecular Med 2019; 21 (1): 75–84. DOI:10.1007/s12017-018-8510-1Takezawa Y., Kikuchi A., Haginoya K., Kure S. Reply to: A genomic cause of cerebral palsy should not change the clinical classification. Ann Clin Transl Neurol 2018; 5 (8): 1012. DOI: 10.1002/acn3.585Thakran S., Guin D., Singh P. et al. Genetic landscape of common epilepsies: advancing towards precision in treatment. Int J Mol Sci 2020; 21 (20): 7784. doi: 10.3390/ijms21207784Verloes A., Di Donato N., Masliah-Planchon J. et al. Baraitser-Winter cerebrofrontofacial syndrome: delineation of the spectrum in 42 cases. Eur J Hum Genet 2015; 23 (3): 292–301. DOI: 10.1038/ejhg.2014.95Zhang J., Kim E. C., Chen C. et al. Identifying mutation hotspots reveals pathogenetic mechanisms of KCNQ2 epileptic encephalopathy. Sci Rep 2020; 10 (1): 4756. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-61697-6Zhu Q., Ni Y., Wang J. et al. Identification of pathways and genes associated with cerebral palsy. Genes Genomics 2018; 40 (12): 1339–49. DOI: 10.1007/s13258-018-0729-6