Russian Journal of Child NeurologyRussian Journal of Child NeurologyРусский журнал детской неврологии2073-88032412-9178Publishing House ABV Press40510.17650/2073-8803-2022-17-3-43-54ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИCongenital cerebral palsy with epilepsy: clinical and genetic comparisonsВрожденные церебральные параличи, сопровождающиеся эпилепсией: клинико-генетические сопоставленияhttps://orcid.org/0000-0002-7231-0249ChebanenkoN. V.ЧебаненкоН. В.
Russian Federation

2/1 build. 1, Barrikadnaya St., Moscow 125993

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1

https://orcid.org/0000-0002-0625-1404SokolP. L.СоколовП. Л.
Russian Federation

Pavel Leonidovich Sokolov 

38 Aviatorov St., Moscow 119620

Павел Леонидович Соколов 

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр.

psok.sci@gmail.comPritykoA. G.ПритыкоА. Г.
Russian Federation

38 Aviatorov St., Moscow 119620

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр.

Department of Pediatric Neurology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of RussiaКафедра неврологии детского возраста ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииScientific and Practical Center for Specialized Assistance for Children named after N.V. Voyno-Yasenetsky, Department of Healthcare of MoscowГБУЗ «Научно-практический центр специализированной помощи детям им. Н.В. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы»1507202217343541712202217122022Copyright ©; 2022, ABV-PressCopyright ©; 2022, АБВ-пресс2022ABV-PressАБВ-прессhttps://rjdn.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://rjdn.abvpress.ru/jour/article/view/405

Background. The problem of congenital cerebral palsy (CP) is relevant due to the limited complexity of habilitation and social adaptation of such patients. The genetic aspects of the pathogenesis of the disease are being actively studied. CP is often accompanied by epilepsy, which is characterized by refractoriness.

Aim. To analyze the clinical, genetic and neuroimaging aspects of this pathology in CP patients.

Materials and methods. The study included 136 patients with CP. Genetic studies were carried out on venous blood material using NGS and Sanger trio methods. The distribution of genes into groups of determinants was carried out.

Results. In 136 patients, 91 genes with pathogenic variants were found. There were more of them in the determinant groups CS (regulation of cytoskeleton formation and functioning), ENM (regulation of neuronal membrane excitability), CMTR (control of chromatin modifications, transcription and replication processes), NTS (regulation of neurotransmitter metabolism and synapse functioning). The distribution of genes according to the degree of motor deficiency was specific: in all groups, except for canalopathy genes (ENM): certain genes corresponded to each degree of motor deficiency. This specificity was less pronounced in the ENM group. The largest number of cases of abnormalities in the structure of the brain was in the CMTR (control of chromatin modifications, transcription and replication processes), CS (regulation of the formation and functioning of the cytoskeleton) and ENM (regulation of the excitability of the neuronal membrane) groups. The RMF group (regulation of the functions of the mitochondrial apparatus) was characterized by the highest resistance to epilepsy. In cases from the group with the canalopathy genes (ENM), the epileptic process was not the most refractory.

Conclusions. According to the contribution to the pathogenesis of CP with epilepsy, the distribution of determinants for the provision of excitability and conduction of the nervous tissue (ENM and NTS), the regulation of neuroontogenesis processes (NOG and CMTR), and the predetermination of enzymatic defects leading to storage diseases (GSD) are permissible. The determinant ENM is responsible for both the formation of motor deficits and the formation of the epileptic process. At the same time, its influence on motor deficit is nonspecific, and the degree of refractoriness of the epileptic process largely determines the determinant of mitochondrial function regulation.

Введение. Проблематика врожденных церебральных параличей (ЦП) актуальна из-за ограниченных возможностей восстановительного лечения и социальной адаптации таких пациентов. генетические аспекты патогенеза заболевания активно изучаются. часто ЦП сопровождаются эпилепсией, которой свойственна рефрактерность.

Цель исследования – проведение анализа клинических, генетических и нейровизуализационных аспектов данной патологии у пациентов с ЦП.

Материалы и методы. В исследование включено 136 пациентов с ЦП. генетические исследования проводились на материале венозной крови методами NGS и трио по сэнгеру. Распределение генов производилось по группам детерминант.

Результаты. У 136 пациентов выявлен 91 случай патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в генах. Наибольшее число патогенных вариантов в генах было обнаружено в детерминантных группах CS (регуляция образования и функционирования цитоскелета), ENM (регуляция возбудимости нейрональной мембраны), CMTR (управление модификациями хроматина, процессами транскрипции и репликации), NTS (регуляция обмена нейромедиаторов и функционирования синапсов). Распределение генов по степени моторного дефицита было специфичным: во всех группах, кроме генов каналопатий (ENM), каждой степени моторного дефицита соответствовали определенные гены. В группе ENM такая специфичность проявлялась лишь отчасти. Наибольшее число случаев аномалий строения головного мозга было выявлено в группах CMTR (управление модификациями хроматина, процессами транскрипции и репликации), CS (регуляция образования и функционирования цитоскелета) и ENM (регуляция возбудимости нейрональной мембраны). Наибольшей резистентностью эпилепсии отличалась группа RMF (регуляция функций митохондриального аппарата). В случаях из группы с генами каналопатии (ENM) эпилептический процесс был не самым рефрактерным.

Выводы. По вкладу в патогенез ЦП с эпилепсией допустимо распределение детерминант на обеспечение возбудимости и проводимости нервной ткани (ENM и NTS), регуляцию процессов нейроонтогенеза (NOG и CMTR) и предопределение ферментативных дефектов, приводящих к болезням накопления (GSD). Детерминанта ENM ответственна как за формирование моторного дефицита, так и за формирование эпилептического процесса. При этом влияние ее на моторный дефицит неспецифично, а степень рефрактерности эпилептического процесса в большей степени определяет детерминанта регуляции функции митохондриального аппарата.

congenital cerebral palsyepilepsyrefractorinessgenesdeterminationsдетский церебральный параличгенетикаэпилепсияBatysheva T.T., Platonova A.N., Chebanenko N.V., Bykova O.V. Correction of cognitive impairment in children and adolescents with cerebral palsy treated with pantocalcin. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2013;113(9):48–53. (In Russ.)Батышева Т.Т., Платонова А.Н., Чебаненко Н.В., Быкова О.В. Коррекция когнитивных нарушений у детей и подростков с церебральным параличом при лечении пантокальцином. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2013;113(9):48–53.Bukreeva E.A., Sednenkova T.A., Sergeenko E.Yu. et al. Rehabilitation of children with cerebral palsy and epilepsy: evaluation of efficacy and safety. Lechashchiy vrach = Therapist 2020;(10):24–7. (In Russ.)Букреева Е.А., Седненкова Т.А., Сергеенко Е.Ю. и др. Реабилитация детей с церебральными параличами, страдающих эпилепсией: оценка эффективности и безопасности. Лечащий врач 2020;(10):24–7.Ivanova I.V., Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. et al. Mutations in the ARX gene: clinical, electroencephalographic and neuroimaging features in 3 patients. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2017;12(3):58–67. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-3-58-67Иванова И.В., Мухин К.Ю., Пылаева О.А. и др. Мутации в гене ARX: клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные особенности у 3 пациентов. Русский журнал детской неврологии 2017;12(3):58–67. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-3-58-67Kenzhegulova R.B. Rehabilitation problems for children with epilepsy. Associatsiya reabilitologov i kurortologov (Nur-Sultan) = Association of Rehabilitologists and Balneologists (Nur-Sultan) 2020;1(30):17–24. (In Russ.)Кенжегулова Р.Б. Проблемы реабилитации детей с эпилепсией. Ассоциация реабилитологов и курортологов (Нур-Султан) 2020;1(30):17–24.Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Meshcheryakova T.I. et al. Rare mutations in epileptic encephalopathy in children: genotype-phenotypic correlations. Quantum Satis 2017;1(3–4):41–55. (In Russ.)Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И. и др. Редкие мутации при эпилептической энцефалопатии у детей: генотипфенотипические корреляции. Quantum Satis 2017;1(3–4):41–55.Mironov M.B., Andreeva N.I., Fomchenkova D.S. et al. Epilepsy in de Vivo syndrome: a literature review and a clinical case. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and Paroxysmal Conditions 2019;11(3):270–7. (In Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.3.270-277Миронов М.Б., Андреева Н.И., Фомченкова Д.С. и др. Эпилепсия при синдроме де Виво: литературный обзор и описание клинического случая. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2019;11(3):270–7. DOI: 10.17749/2077-8333.2019.11.3.270-277Mironov M.B., Chebanenko N.V., Ayvazyan S.O. et al. Epilepsy in combination with Wolff–Hirschhorn syndrome: literature review and case report. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and Paroxysmal Conditions 2018;10(4):39–52. (In Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.4.039-052Миронов М.Б., Чебаненко Н.В., Айвазян С.О. и др. Эпилепсия в сочетании с синдромом Вольфа–Хиршхорна: обзор литературы и описание клинических случаев. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2018;10(4):39–52. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.4.039-052Mironov M.B., Chebanenko N.V., Bychenko V.G. et al. Comorbidity of infantile cerebral palsy and benign epileptiform EEG discharges in childhood in dizygotic twins. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and Paroxysmal Conditions 2018;10(3):52–62. (In Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.052-062Миронов М.Б., Чебаненко Н.В., Быченко В.Г. и др. Коморбидность детского церебрального паралича и доброкачественных эпилептиформных разрядов ЭЭГ в детстве у дизиготных близнецов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2018; 10(3):52–62. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.052-062Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Epileptic spasms. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2014;9(4): 20–9. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2014-9-4-20-29Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Эпилептические спазмы. Русский журнал детской неврологии 2014;9(4):20–9. DOI: 10.17650/2073-8803-2014-9-4-20-29Мukhin К.Yu., Pylaeva О.A. Modern approaches in the treatment of Lennox–Gastaut syndrome (a review of literature). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2018;13(2):34–57. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-34-57Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Современные подходы в лечении синдрома Леннокса–Гасто (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии 2018;13(2):34–57. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-34-57Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Bobylova M.Yu., Chadaev V.A. Genetic epilepsy caused by CDKL5 gene mutations as an example of epileptic encephalopathy and developmental encephalopathy: literature review and own observations. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2021;16(1–2):10–41. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-1-2-10-41Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Бобылова М.Ю., Чадаев В.А. Генетическая эпилепсия, вызванная мутациями в гене CDKL5, как пример эпилептической энцефалопатии и энцефалопатии развития: обзор литературы и собственные наблюдения. Русский журнал детской неврологии 2021;16(1–2):10–41. DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-1-2-10-41Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Dolinina A.F. et al. Epilepsy caused by PCDH19 gene mutation: a review of literature and the authors’ observations. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2016;11(2):26–32. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2016-11-2-26-32Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Долинина А.Ф. и др. Эпилепсия, вызванная мутацией гена PCDH19: обзор литературы и собственные наблюдения. Русский журнал детской неврологии 2016;11(2):26–32. DOI: 10.17650/2073-8803-2016-11-2-26-32Sokolov P.L. Cerebral palsy – dysontogenesis and medical rehabilitation. Moscow, 2012. 158 p. (In Russ.)Соколов П.Л. Детский церебральный паралич – дизонтогенез и медицинская реабилитация. М., 2012. 158 c.Sokolov P.I., Chebanenko N.V., Zykov V.P. et al. Congenital cerebral palsy: genetic cause and nosological integrity. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2020;15(3-4):65–77. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77Соколов П.Л., Чебаненко Н.В., Зыков В.П. и др. Врожденные церебральные параличи: генетическая природа и нозологическая целостность. Русский журнал детской неврологии 2020;15(3–4):65–77. DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-3-4-65-77Chebanenko N.V., Zykov V.P., Komarova I.B. et al. Alternating hemiplegia associated with epilepsy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2021;121(3):121–6. (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro2021121031121Чебаненко Н.В., Зыков В.П., Комарова И.Б. и др. Альтернирующая гемиплегия, ассоциированная с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(3):121–6. DOI: 10.17116/jnevro2021121031121Emrick L.T., DiCarlo S.M. The expanding role of genetics in cerebral palsy. Phys Med Rehabil Clin N Am 2020;31(1):15–24. DOI: 10.1016/j.pmr.2019.09.006Fahey M.C., Maclennan A.H., Kretzschmar D. et al. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017;59(5):462–9. DOI:10.1111/dmcn.13363Garfinkle J., Shevell M.I. Cerebral palsy, developmental delay, and epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol 2011;44(2):88–96.Goto A., Ishii A., Shibata M. et al. Characteristics of KCNQ2 variants causing either benign neonatal epilepsy or developmental and epileptic encephalopathy. Epilepsia 2019;60(9):1870–80. DOI: 10.1111/epi.16314Jin S.C., Lewis S.A., Bakhtiari S. et al. Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nat Genet 2020;52(10):1046–56. DOI: 10.1038/s41588-020-0695-1Knezević-Pogancev М. Cerebral palsy and epilepsy Med Pregl 2010;63(7–8):527–30. DOI: 10.2298/mpns1008527kLewis S.A., Shetty S., Wilson B.A. et al. Insights from genetic studies of cerebral palsy. Front Neurol 2021;11:625428. DOI: 10.3389/fneur.2020.625428MacLennan A.H., Lewis S., Moreno-Deluca A. et al. Genetic or other causation should not change the clinical diagnosis of cerebral palsy. J Child Neurol 2019;34(8):472–6. DOI: 10.1177/0883073819840449MacLennan A.H., Thompson S.C., Gecz J. Cerebral palsy: causes, pathways, and the role of genetic variants. Am J Obstet Gynecol 2015;213(6):779–88. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.05.034Matthews A.M., Blydt-Hansen I., Al-Jabri B. et al. Atypical cerebral palsy: genomics analysis enables precision medicine. Genet Med 2019;21(7):1621–8. DOI: 10.1038/s41436-018-0376McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015;20(2):176–82. DOI:10.1038/mp.2014.189Patino G.A., Claes L.R., Lopez-Santiago L.F. et al. A functional null mutation of SCN1B in a patient with Dravet syndrome. J Neurosci 2009;29(34):10764–78. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2475-09.2009Rosello M., Caro-Llopis A., Orellana C. et al. Hidden etiology of cerebral palsy: genetic and clinical heterogeneity and efficient diagnosis by next-generation sequencing. Pediatr Res 2020;11. DOI: 10.1038/s41390-020-01250-3Tollånes M.C., Wilcox A.J., Lie R.T., Moster D. Familial risk of cerebral palsy: population based cohort study. BMJ 2014;349:g4294. DOI: 10.1136/bmj.g4294Zhang S., Zhang Z., Shen Y. et al. SCN9A epileptic encephalopathy mutations display a gain-of-function phenotype and distinct sensitivity to oxcarbazepine. J Neurosci Bull 2020;36(1):11–24. DOI: 10.1007/s12264-019-00413-5Zouvelou V., Yubero D., Apostolakopoulou L. et al. The genetic etiology in cerebral palsy mimics: The results from a Greek tertiary care center. Eur J Paediatr Neurol 2019;23(3):427–37. DOI: 10.1016/j.ejpn.2019.02.001