Russian Journal of Child NeurologyRussian Journal of Child NeurologyРусский журнал детской неврологии2073-88032412-9178Publishing House ABV Press40410.17650/2073-8803-2022-17-3-37-42ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИExperience of Nusinersen in children with proximal spinal muscular atrophy 5q in Moscow regionОпыт применения препарата Нусинерсен у детей c проксимальной мышечной атрофией 5q в Московской областиhttps://orcid.org/0000-0002-4099-8202PanteleevaM. V.ПантелееваМ. В.
Russian Federation

Margarita Vladimirovna Panteleeva 

61/2 Schepkina St., Moscow 129110

Маргарита Владимировна Пантелеева

129110 Москва, ул. Щепкина, 61/2

m-102030@yandex.ruM.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical InstituteГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»1507202217337421712202217122022Copyright ©; 2022, ABV-PressCopyright ©; 2022, АБВ-пресс2022ABV-PressАБВ-прессhttps://rjdn.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://rjdn.abvpress.ru/jour/article/view/404

Background. Proximal spinal muscular atrophy 5q (5q-SMA) is a severe autosomal recessive neuromuscular disorder characterized by progressive flaccid paralysis and muscular atrophy caused by degeneration of α-motor neurons in the anterior horns of the spinal cord resulted from mutations in the SMN1 gene encoding the survival motor neuron (SMN) protein. These patients have pronounced limitations of motor activity and their life expectancy is between several weeks and several decades. The development and implementation of causal therapy improved the quality of life and increased life expectancy of SMA patients. Nusinersen is one of the first drugs approved for SMA in the Russian Federation. It is an antisense oligonucleotide drug that increases the production of full-length SMN protein.

Aim. To confirm the efficacy and safety of Nusinersen in children with type I–III SMA from Moscow region.

Materials and methods. A total of 22 patients with type I–III SMA have been receiving Nusinersen since 2020. Treatment outcomes were evaluated using the Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) in children with type I SMA and Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) in children with type II–III SMA.

Results. All patients completed the stage of loading doses, including 1 patient treated for 5 years (18 injections), 3 patients treated for 3 years (12 injections), 10 patients treated for 2 years (9 injections), 4 patients treated for more than 1 year (6 injections), and 4 patients treated for less than 1 year (5 injections). Patients with type I SMA demonstrated increased scores after one year of therapy. Patients with type I–III SMA also had some improvement and higher HFMSE after loading doses followed by positive dynamics after 2 and 3 years of therapy.

This article also contains cases that confirm the need of early treatment initiation immediately after the diagnosis.

Conclusions. We corroborated the efficacy and safety of Nusinersen in routine clinical practice for children with different types of SMA.

Введение. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (5qсМА) – тяжелое аутосомно-рецессивное нервномышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга, что обусловлено мутациями в гене SMN1, кодирующем белок выживаемости мотонейронов (SMN), с ожидаемой продолжительностью жизни от нескольких недель до нескольких десятков лет, с выраженными ограничениями двигательной активности. Разработка и применение препаратов патогенетической терапии позволили улучшить качество жизни и продлить срок ожидаемой продолжительности жизни у пациентов со СМА. Одним из первых препаратов, зарегистрированных на территории Российской Федерации, является Нусинерсен, представляющий собой препарат антисмысловых олигонуклеотидов, которые увеличивают синтез полноценного белка SMN.

Цель представленной работы – подтвердить эффективность и безопасность применения препарата Нусинерсен у детей со СМА I–III типа в Московской области.

Материалы и методы. 22 пациента детского возраста с диагнозом СМА I–III типа получают лечение препаратом Нусинерсен с 2020 г. по настоящее время. Результаты патогенетической терапии препаратом Нусинерсен оценивались с помощью шкалы CHOP INTEND у детей со СМА I типа и расширенной шкалы оценки моторных функций HFMSE у детей со СМА II–III типа.

Результаты. Все пациенты завершили этап нагрузочных доз: 1 пациент получает лечение более 5 лет (проведено 18 введений препарата), 3 года (12 введений) лечатся 3 ребенка, 2 года (9 введений) – 10, более 1 года (6 введений) – 4 пациента, до 1 года (5 введений) – 4 ребенка. У пациентов со СМА I типа отмечено увеличение оценки в баллах через год применения препарата. У пациентов со СМА I–III типа также отмечено прогрессивное увеличение баллов по шкале оценки моторных функций HFMSE после введения нагрузочных доз, с дальнейшей положительной динамикой после 2 и 3 лет патогенетической терапии. При оценке безопасности препарата нежелательных явлений не отмечено.

В статье также приводятся клинические примеры, подтверждающие необходимость начала патогенетической терапии в более ранние сроки от подтверждения диагноза.

Выводы. Подтверждена эффективность и безопасность применения препарата Нусинерсен в условиях реальной клинической практики у детей с различными типами СМА.

spinal muscular atrophychildrenNusinersenспинальная мышечная атрофиядетиНусинерсенArtemyeva S.B., Kuzenkova L.M., Ilyina E.S. et al. Efficacy and safety of Nusinersen within the program of better access to treatment in Russia. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2020;10(3):35–41. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2020-10-3-35-41Артемьева С.Б., Кузенкова Л.М., Ильина Е.С. и др. Эффективность и безопасность препарата нусинерсен в рамках программы расширенного доступа в России. Нервно-мышечные болезни 2020;10(3):35–41. DOI: 10.17650/2222-8721-2020-10-3-35-41Arnold W.D., Kassar D., Kissel J.T. Spinal muscular atrophy:Arnold W.D., Kassar D., Kissel J.T. Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new herapeutic era. Muscle Nerve 2014;51:157–67. DOI: 10.1002/mus.24497diagnosis and management in a new therapeutic era.Аravelli I., Nizzardo M., Comi G.P. et al. Spinal muscular atrophy – recent therapeutic advances for an old challenge. Nat Rev Neurol 2015;11(6):351–9. DOI: 10.1038/nrneurol.2015.77Muscle Nerve 2014;51:157–67.Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2–q13.3. Nature 1990;344:540, 541.DOI: 10.1002/mus.24497Burglen L., Lefebvre S., Clermont O. et al. Structure and organization of the human survival motor neuron (SMN) gene. Genomics 1996;32:479–82.Аravelli I., Nizzardo M., Comi G.P. et al. Spinal muscular atrophy – recent therapeutic advances for an old challenge. Nat Rev Neurol 2015;11(6):351–9. DOI: 10.1038/nrneurol.2015.77Butchbach M.E.R. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci 2016;3:7.Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2–q13.3. Nature 1990;344:540, 541.CureSMA.org. Voice of the Patient Report. Available at: http://www.curesma.org/documents/advocacy-documents/sma-voice-of-the-patient.pdf.Burglen L., Lefebvre S., Clermont O. et al. Structure and organization of the human survival motor neuron (SMN) gene. Genomics 1996;32:479–82.Darras B.T. Non-5q spinal muscular atrophies: the alphanumeric soup thickens. Neurology 2011;77:312–4. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182267bd8Butchbach M.E.R. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci 2016;3:7.Harada Y., Sutomo R., Sadewa A.H. et al. Correlation between SMN2 copy number and clinical phenotype of spinal muscular atrophy: three SMN2 copies fail to rescue some patients from the disease severity. J Neurol 2002;249(9):1211–9.CureSMA.org. Voice of the Patient Report. Available at: http://www.curesma.org/documents/advocacy-documents/sma-voice-of-the-patient.pdf.Jedrzejowska M., Milewski M., Zimowski J. et al. Phenotype modifiers of spinal muscular atrophy: the number of SMN2 gene copies, deletion in the NAIP gene and probably gender influence the course of the disease. Acta Biochimica Polonica 2009;56:103–8.Darras B.T. Non-5q spinal muscular atrophies: the alphanumeric soup thickens. Neurology 2011;77:312–4. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182267bd8Kolb S.J., Kissel J.T. Spinal muscular atrophy. Neurol Clin 2015;33(4):831–46. DOI: 10.1016/j.ncl.2015.07.004Harada Y., Sutomo R., Sadewa A.H. et al. Correlation between SMN2 copy number and clinical phenotype of spinal muscular atrophy: three SMN2 copies fail to rescue some patients from the disease severity. J Neurol 2002;249(9):1211–9.Lefebvre S., Burglen L., Reboullet S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995;80:155–65.Jedrzejowska M., Milewski M., Zimowski J. et al. Phenotype modifiers of spinal muscular atrophy: the number of SMN2 gene copies, deletion in the NAIP gene and probably gender influence the course of the disease. Acta Biochimica Polonica 2009;56:103–8.Lorson C.L., Hahnen E., Androphy E.J. et al. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:6307–11.Kolb S.J., Kissel J.T. Spinal muscular atrophy. Neurol Clin 2015;33(4):831–46. DOI: 10.1016/j.ncl.2015.07.004Mercuri E., Finkel R.S., Muntoni F. et al. SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018;28(2):103–15.Lefebvre S., BurglenL., Reboullet S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995;80:155–65.Prior T.W., Swoboda K.J., Scott H.D. et al. Homozygous SMN1 deletions in unaffected family members and modification of the phenotype by SMN2. Am J Med Genet 2004;130A:307–10.Lorson C.L., Hahnen E., Androphy E.J. et al. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:6307–11.Rossor A.M., Oates E.C., Salte H.K. et al. Phenotypic and molecular insights into spinal muscular atrophy due to mutations in BICD2. Brain 2014;138:293–310. DOI: 10.1093/brain/awu356Mercuri E., Finkel R.S., Muntoni F. et al. SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018;28(2):103–15.Prior T.W., Swoboda K.J., Scott H.D. et al. Homozygous SMN1 deletions in unaffected family members and modification of the phenotype by SMN2. Am J Med Genet 2004;130A:307–10.Rossor A.M., Oates E.C., Salte H.K. et al. Phenotypic and molecular insights into spinal muscular atrophy due to mutations in BICD2. Brain 2014;138:293–310. DOI: 10.1093/brain/awu356