Russian Journal of Child NeurologyRussian Journal of Child NeurologyРусский журнал детской неврологии2073-88032412-9178Publishing House ABV Press30710.17650/2073-8803-2019-14-3-28-36ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИClinical and genetic characteristics of patients with type 2 early infantile epileptic encephalopathy caused by CDKL5 gene mutationsКлинико-генетические особенности пациентов с ранней эпилептической энцефалопатией 2-го типа, обусловленной мутациями в гене CDKL5https://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliE. L.ДадалиЕ. Л.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia;1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia;

Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1; Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1;

https://orcid.org/0000-0002-9092-6581AkimovaI. A.АкимоваИ. А.
Russian Federation

Medical Genetic Research Center named after acad. N.P. Bochkov;1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia;

Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1

akimova@med-gen.ruKonovalovF. A.КоноваловФ. А.
Russian Federation

8/5 Podolskoe Shosse, Moscow 115093, Russia;

Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5;

ShatalovP. A.ШаталовП. А.
Russian Federation

17/1 Nastavnicheskiy Per., Moscow 105120, Russia

Россия, 105120 Москва, Наставнический переулок, 17, стр. 1

KrasnenkoA. Yu.КрасненкоА. Ю.
Russian Federation

17/1 Nastavnicheskiy Per., Moscow 105120, Russia

Россия, 105120 Москва, Наставнический переулок, 17, стр. 1

StrelnikovV. V.СтрельниковВ. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia;

Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

https://orcid.org/0000-0003-2185-4753AmpleevaM. A.АмплееваМ. А.
Russian Federation

8/5 Podolskoe Shosse, Moscow 115093, Russia;

Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5;

Medical Genetic Research Center named after acad. N.P. BochkovФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России1 Moskvorechye St., Moscow 115522, RussiaООО «Геномед»Genomed LLCООО «Генотек»Genotek LLCФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»Medical Genetic Research Center named after acad. N.P. Bochkov1507201914328361601202016012020Copyright ©; 2019, ABV-PressCopyright ©; 2019, АБВ-пресс2019ABV-PressАБВ-прессhttps://rjdn.abvpress.ru/jour/about/editorialPolicieshttps://rjdn.abvpress.ru/jour/article/view/307

Early infantile epileptic encephalopathies (EIEE) are a group of disorders characterized by pharmacoresistant epileptic seizures manifesting in infancy and leading to psychomotor retardation. The most common genetic variant with X-linked dominant inheritance is type 2 EIEE associated with CDKL5 gene mutations. We evaluated the prevalence of this type of EIEE among Russian patients (n = 148) with epileptic seizures manifesting in infancy and analyzed their clinical and genetic characteristics. We performed exome sequencing for all patients; 15 (10 %) of them (aged between 2 months and 5 years) were found to have CDKL5 gene mutations and were, therefore, diagnosed with type 2 EIEE. The results of correlation analysis suggest that the severity of clinical manifestations of type 2 EIEE is largely determined by the location of mutations affecting the function of the protein encoded by this gene. This is important to ensure better understanding of type 2 EIEE etiology and predict it severity in patients with different allelic variants.

Ранние эпилептические энцефалопатии (РЭЭ) – группа заболеваний, характеризующихся фармакорезистентными эпилептическими приступами, манифестирующими в грудном возрасте и приводящими к задержке психомоторного развития. Наиболее распространенный генетический вариант с X-сцепленным доминантным наследованием – РЭЭ 2-го типа, обусловленная мутациями в гене CDKL5. В данной работе оценена частота встречаемости данного типа РЭЭ в выборке российских пациентов (n = 148) с эпилептическими приступами, манифестирующими в грудном возрасте, и проведен анализ клинико-генетических характеристик. При проведении секвенирования экзома всем пациентам выборки у 15 (10 %) больных в возрасте от 2 мес до 5 лет обнаружены мутации в гене CDKL5, что дало основание диагностировать РЭЭ 2-го типа. Полученные нами результаты проведения клинико-генетических корреляций позволяют предположить, что тяжесть клинических проявлений РЭЭ 2-го типа определяется в основном локализацией мутации и ее влиянием на функцию белкового продукта гена. Это позволяет совершенствовать представления об этиопатогенезе РЭЭ 2-го типа и прогнозировать тяжесть течения заболевания у пациентов с различными аллельными вариантами.

early infantile epileptic encephalopathyepileptic seizuresCDKL5ранняя эпилептическая энцефалопатияэпилептические приступыCDKL5The study was performed as part of the state task of the Ministry of Education and Science of Russia to carry out research work in 2019Исследование проведено в рамках государственного задания Минобрнауки России на выполнение научно-исследовательских работ в 2019 гBahi-Buisson N., Bienvenu T. CDKL5-related disorders: from clinical description to molecular genetics. Mol Syndromol 2012;2(3– 5):137–52. DOI: 000331333.Bahi-Buisson N., Villeneuve N., Caietta E. et al. Recurrent mutations in the CDKL5 gene: genotype-phenotype relationships. Am J Med Genet A 2012;158A(7):1612–9. DOI: 10.1002/ajmg.a.35401.Bertani I., Rusconi L., Bolognese F. et al. Functional consequences of mutations in CDKL5, an X-linked gene involved in infantile spasms and mental retardation. J Biol Chem 2006;281(42):32048–56. DOI: 10.1074/jbc. M606325200.Neuroimaging in epilepsy. Ed. by H. Chugani. Oxford Scholarship, 2010. DOI: 10.1093/acpr of:oso/9780195342765.003.0001.Elia M., Falco M., Ferri R. et al. CDKL5 mutations in boys with severe encephalopathy and early-onset intractable epilepsy. Neurology 2008;71:997–9. DOI: 10.1212/01. wnl.0000326592.37105.88.Fehr S., Wong K., Chin R. et al. Seizure variables and their relationship to genotype and functional abilities in the CDKL5 disorder. Neurology 2016;87(21):2206–13. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003352.Kalscheuer V.M., Tao J., Donnelly A. et al. Disruption of the serine/threonine kinase 9 gene causes severe X-linked infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet 2003;72:1401–11. DOI: 10.1086/375538.Kilstrup-Nielsen C., Rusconi L., La Montanara P. et al. What we know and would like to know about CDKL5 and its involvement in epileptic encephalopathy. Neural Plast 2012;2012:728267. DOI: 10.1155/2012/728267.Lemke J.R., Syrbe S. Epileptic encephalopathies in childhood: the role of genetic testing. Semin Neurol 2015;35(3):310–22. DOI: 10.1055/s-0035-1552623.Liang J.S., Shimojima K., Takayama R. et al. CDKL5 alterations lead to early epileptic encephalopathy in both genders. Epilepsia 2011;52(10):1835–42. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2011.03174.x.Lilles S., Talvik I., Noormets K. et al. CDKL5 gene-related epileptic encephalopathy in estonia: four cases, one novel mutation causing severe phenotype in a boy, and overview of the literature. Neuropediatrics 2016;47(6):361–7. DOI: 10.1055/s-0036-1586730.Nemos C., Lambert L., Giuliano F. et al. Mutational spectrum of CDKL5 in earlyonset encephalopathies: a study of a large collection of French patients and review of the literature. Clin Genet 2009;76:357–71. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2009.01194.x.Psoni S., Willems P.J., Kanavakis E. et al. A novel p.Arg970X mutation in the last exon of the CDKL5 gene resulting in lateonset seizure disorder. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(2):188–91. DOI: 10.1016/j. ejpn.2009.03.006.Rehm H.L., Bale S.J., Bayrak-Toydemir P. et al. ACMG clinical laboratory standards for next-generation sequencing. Genet Med 2013;15(9):733–47. DOI: 10.1038/ gim.2013.92.Tao J., Van Esch H., Hagedorn-Greiwe M. et al. Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5/STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental retardation. Am J Hum Genet 2004;75(6):1149–54. DOI: 10.1086/426460.Weaving L.S., Christodoulou J., Williamson S.L. et al. Mutations of CDKL5 cause a severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet 2004;75:1079–93. DOI: 10.1086/426462.Williamson S.L., Giudici L., KilstrupNielsen C. et al. A novel transcript of cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) has an alternative C-terminus and is the predominant transcript in brain. Hum Genet 2012;131(2):187–200. DOI: 10.1007/ s00439-011-1058-x.