Autoimmune GFAP astrocytopathy. Lecture and clinical cases

Full Text

Введение

Аутоиммунная астроцитопатия, ассоциированная с антителами к глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), была впервые описана в 2016 г., исследование проводилось в лаборатории нейроиммунологии Mayo Clinic [6]. В первоначальной серии было описано 16 пациентов с медианным возрастом начала неврологических симптомов 42 года (диапазон 21–73 года), без преобладания по полу. Заболевание было охарактеризовано как «иммунотерапевтически-чувствительный рецидивирующий аутоиммунный менингоэнцефаломиелит».

В дальнейшем команда Mayo Clinic значительно расширила понимание заболевания, опубликовав в 2018 г. крупное проспективное исследование 90 пациентов [4].

Клиническая картина

Аутоиммунная GFAP-астроцитопатия наиболее часто проявляется как менингоэнцефаломиелит (55–60 % случаев) или менингоэнцефалит (40–45 % случаев) [9]. Изолированный миелит встречается лишь в 5 % случаев [13].

Основные проявления синдрома менингоэнцефаломиелита:

• головная боль и симптомы менингизма (60–63 % пациентов);
• лихорадка (52–60 % пациентов);
• тошнота и рвота (60 % пациентов);
• делирий и энцефалопатия (60 % пациентов);
• эпилептические приступы (10–20 % пациентов) [13].

Поражение зрительной системы – характерный признак заболевания и встречается у 25 % пациентов. Основными проявлениями являются:

• двусторонний отек диска зрительного нерва (50 % исследованных пациентов, из которых 61 % не имели симптомов);
• нечеткость зрения (30–63 % пациентов);
• преходящие нарушения зрения;
• истинный неврит зрительного нерва (редко, лишь у 6 % всех пациентов) [10].

Двигательные нарушения наблюдаются у 85 % пациентов с GFAP-астроцитопатией и чаще всего включают атаксию, тремор и миоклонус, реже – дискинезии, ригидность, опсоклонус и хореоатетоз. Помимо двигательных, у значительного числа пациентов были описаны психические симптомы (психоз, депрессия, инсомния и др.), а также вегетативные нарушения (дисфункция мочевого пузыря или кишечника, ортостатическая гипотония, эректильная дисфункция). Помимо симптомов менингоэнцефалита, при аутоиммунной GFAP-астроцитопатии нередко наблюдаются симптомы поражения мозжечка и ствола мозга, спинного мозга (бульбарные симптомы, атаксия, проводниковые нарушения чувствительности, гиперрефлексия и т. д.) [1, 5, 12, 16, 18].

У 30–67 % пациентов с GFAP-астроцитопатией был описан продромальный период в виде ринореи, боли в горле, кашля, лихорадки или гриппоподобного синдрома [13].

У детей клинические проявления сходны с таковыми у взрослых и чаще всего включают энцефалит/менингоэнцефалит с миелитом или без него, лихорадку, нарушения сознания, головную боль и эпилептические приступы [14].

Важно отметить, что 20–50 % пациентов испытывают рецидивы, что часто требует длительной иммуносупрессивной терапии. В целом заболевание характеризуется хорошим ответом на глюкокортикостероиды (ГКС), что является его отличительной чертой [6].

По данным крупного когортного исследования во Франции, у 50 % пациентов отмечалась отрицательная конверсия антител GFAP [9].

Клинический случай 1

Пациентка 1, 14 лет. Поступила в стационар в начале текущего года наблюдения с жалобами на нарушение зрения (центральная скотома), боль в левом глазу, расходящееся косоглазие, снижение слуха справа, системное головокружение, шаткость походки, атаксию, нарушение чувствительности в левой половине туловища и конечностях, задержку мочеиспускания и дефекации, слабость и снижение аппетита. В анамнезе – перенесенная за несколько недель до госпитализации острая респираторная вирусная инфекция с последующим нарастанием неврологической симптоматики.

При осмотре были констатированы нарушение сознания по типу спутанности, невозможность самостоятельного передвижения. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и спинного мозга определялись множественные очаги демиелинизации в белом веществе больших полушарий, стволе мозга, мозжечке, спинном мозге с активным накоплением контрастного вещества по типу «кольца».

В ликворе определялись олигоклональный тип синтеза IgG (тип 2), повышенный уровень антител к GFAP (38,0 нг/мл при норме < 9,0 нг/мл), небольшой лимфоцитарный цитоз.

Анализ на антитела к MOG и аквапорину-4 в крови был отрицательным, инфекционный скрининг выявил наличие IgG к вирусу Эпштейна–Барр.

Во время госпитализации была проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 750 мг № 7, затем введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) 2 г/кг на курс с частичным улучшением (снижение балла по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) с 8 до 5,5); пациентка выписана.

Спустя примерно 2 мес после выписки наступило резкое ухудшение состояния, включавшее угнетение сознания до оглушения (оценка по шкале комы Глазго до 9 баллов), развитие бульбарных нарушений и генерализованного судорожного приступа, необходимость в проведении искусственной вентиляции легких и трахеостомии, в неврологическом статусе отмечалось увеличение балла по EDSS до 8,5 (рис. 1).

 

Рис. 1. Очаги демиелинизации в головном мозге пациентки 1 (период активного прогрессирования заболевания)

Fig. 1. Demyelination lesions in the brain of patient 1 (the period of active progression of the disease)

 

В стационаре в течение последующих нескольких месяцев проводилась интенсивная терапия: повторные курсы пульс-терапии ГКС с переходом на преднизолон с постепенным снижением дозы в течение нескольких месяцев, неоднократно – плазмаферез, дважды введены ритуксимаб, ВВИГ, а также проведена поддерживающая терапия. По данным динамических МРТ головного и спинного мозга отмечалась выраженная активность процесса в первые месяцы лечения, затем постепенное снижение контрастного усиления и уменьшение размеров очагов к июню (рис. 2), что свидетельствует о снижении активности процесса.

 

Рис. 2. Динамика очагов в головном мозге пациентки 1 (период снижения активности процесса)

Fig. 2. Dynamics of lesions in the brain of patient 1 (period of decreased activity of the process)

 

При выписке после курса терапии: сознание ясное, самостоятельное дыхание, частичное восстановление двигательных и когнитивных функций, сохраняются дизартрия, дисфагия и слабость в конечностях. Установлен диагноз: рассеянный склероз, быстропрогрессирующий вариант Марбурга; оценка по EDSS 8,5 балла.

При катамнестическом наблюдении через несколько месяцев состояние девочки значительно улучшилось, она самостоятельно передвигается, получает курсы реабилитации, однако имеются двигательные и когнитивные нарушения.

Клинический случай 2

Пациентка 2, 6 лет. Поступила в стационар в конце текущего года наблюдения с жалобами на резкое снижение зрения, головную боль в лобной и височной областях, общую слабость и периодическую тошноту. Со слов матери, незадолго до ухудшения состояния, в соответствии с календарем прививок, девочке была проведена плановая вакцинация, вскоре после чего она перенесла острую респираторную вирусную инфекцию с насморком, но без лихорадки. Через несколько дней после выздоровления появились жалобы на головную боль, боль в правом глазу, тошноту, а затем – на прогрессирующее ухудшение зрения.

В день госпитализации ребенок перестал различать предметы, сохранялось лишь светоощущение.

При офтальмологическом осмотре был выявлен двусторонний отек дисков зрительных нервов с преобладанием на правом глазу (OD). Острота зрения: Visus OD – счет пальцев у лица; на левом глазу (OS) – предметное зрение с 30 см. В неврологическом статусе патологии не определялось.

Общий анализ крови и биохимическое исследование не показали значимых отклонений, анализ ликвора – без патологии (цитоз 0, белок 0,17 г/л).

Специфические маркеры: обнаружены антитела к GFAP в ликворе (56 нг/мл при норме до 6 нг/мл). Анализ на антитела к аквапорину-4 и MOG в крови отрицательный, поликлональный тип синтеза в крови и ликворе (1-й тип синтеза).

По данным МРТ головного мозга и орбит были выявлены признаки воспаления зрительных нервов (OD > OS) с накоплением контрастного вещества в интракраниальных отделах (рис. 3).

 

Рис. 3. Магнитно-резонансная томография зрительных нервов пациентки 2. Стрелками указаны признаки воспаления зрительных нервов

Fig. 3. Magnetic resonance imaging of the optic nerves of patient 2. The arrows indicate signs of inflammation of the optic nerves

 

Была проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (500 мг/сут в течение 5 дней), затем выполнен переход на пероральный преднизолон с постепенным снижением дозы в течение 2 мес, проведен плазмаферез 5 сеансов для удаления аутоантител, далее ВВИГ № 3.

Через 2 нед терапии отмечено улучшение: острота зрения на левом глазу (OS) восстановилась до 1,0, на правом глазу (OD) – до 0,06.

К моменту завершения курса лечения острота зрения практически полностью нормализовалась на обоих глазах (Visus OS: 1,0; OD: 0,9). По данным оптической когерентной томографии отмечены выраженное снижение общей толщины слоя нервных волокон сетчатки, погранично-выраженное снижение толщины ганглиозидного комплекса сетчатки. Офтальмоскопия: диски зрительных нервов бледноваты в височных отделах, что соответствует остаточным явлениям атрофии после неврита.

При катамнестическом наблюдении через несколько месяцев самочувствие ребенка хорошее, зрение на оба глаза восстановилось полностью, девочка наблюдается неврологом, офтальмологом, болезнь-модифицирующую терапию не получает, от повторной люмбальной пункции семья отказывается, планируется проведение контрольной МРТ головного мозга и орбит, оптической когерентной томографии, периметрии.

Обсуждение клинических случаев

Клинический случай 1. С учетом характерных магнитно-резонансных признаков (множественные поражения белого вещества в головном, спинном мозге, стволе, мозжечке), олигоклонального типа синтеза, частичного улучшения после ГКС и ВВИГ, типичной клиники рассеянного склероза (зрительные и двигательные нарушения) в настоящее время более вероятен диагноз «рассеянный склероз, вариант Марбурга».

Антитела к GFAP могут быть неспецифической находкой либо свидетельствовать о возможном перекрывающемся аутоиммунном процессе, который пока клинически не доминирует. Обращает на себя внимание тот факт, что титр антител к GFAP в 1-м клиническом случае был ниже, чем во 2-м (при гораздо более тяжелом и обширном поражении центральной нервной системы). Таким образом, случай 1 представляет собой пример дифференциальной диагностики аутоиммунной GFAP-астроцитопатии с другими демиелинизирующими заболеваниями. Следует подчеркнуть, что окончательную точку в диагнозе поставят только клиническая и магнитно-резонансная динамика, повторное исследование крови и ликвора.

Клинический случай 2. Наличие высокого уровня антител к GFAP в ликворе, двустороннее поражение зрительных нервов, 1-й тип синтеза, отсутствие очагов демиелинизации в веществе головного мозга типичны для аутоиммунной GFAP-астроцитопатии (фенотип оптического неврита). В настоящее время заболевание протекает монофазно, однако показано динамическое наблюдение.

Диагностика и лечение синдрома

В настоящее время не существует единых диагностических критериев для данного заболевания, что создает определенные диагностические трудности.

Основным диагностическим маркером аутоиммунной GFAP-астроцитопатии является определение антител к GFAP-IgG в спинномозговой жидкости (СМЖ). Специфичность исследования СМЖ значительно превышает таковую серологических исследований. В одном из исследований из 49 пациентов с GFAP-астроцитопатией, у которых исследовались как сыворотка, так и СМЖ, 45 пациентов имели положительные GFAP-IgG в СМЖ, но только 22 были сероположительными [11].

В общем анализе СМЖ нередко выявляются лимфоцитарный плеоцитоз, повышение уровня белка. Также могут отмечаться повышение общего уровня IgG в ликворе и олигоклональные полосы (что не исключает диагноза аутоиммунной GFAP-астроцитопатии) [16]. Вышеописанные находки наблюдались и в нашей работе в первом клиническом примере.

Характерным магнитно-резонансным признаком является линейное периваскулярное радиальное усиление в белом веществе, распространяющееся радиально от желудочков. Этот паттерн наблюдается в 42–53 % случаев [1]. Другие виды находок включают гиперинтенсивные поражения на T2/FLAIR-изображениях в перивентрикулярном белом веществе, лептоменингеальное усиление, продольно распространенные поражения спинного мозга с центральным усилением. Важно отметить, что начальная МРТ может быть нормальной, и повторная визуализация через 2–4 нед может выявить характерные изменения [15].

GFAP-астроцитопатию необходимо дифференцировать от рассеянного склероза (может имитировать картину МРТ рассеянного склероза), саркоидоза и васкулита центральной нервной системы, инфекционного менингоэнцефалита (в том числе при туберкулезе, грибковых инфекциях), первичной лимфомы центральной нервной системы, а также CLIPPERS- и SLIPPERS-синдромов [7, 10, 17].

Глюкокортикостероиды являются основой лечения аутоиммунной GFAP-астроцитопатии. Одни авторы отмечают, что заболевание характеризуется превосходным ответом на ГКС [13], в то же время данные других исследований показывают, что некоторые случаи могут быть рефрактерными к ГКС и требуют плазмафереза и/или введения ВВИГ [9].

Стандартный протокол 1-й линии включает:

1. внутривенный метилпреднизолон 1 г ежедневно в течение 3–5 дней;
2. пероральный преднизон с медленным снижением дозы;
3. ВВИГ в комбинации с ГКС.

Плазмаферез рекомендуется при отсутствии ответа на ГКС и ВВИГ, быстропрогрессирующей дыхательной недостаточности, поражении продолговатого мозга и верхнего шейного отдела спинного мозга. В исследовании 2 пациентов с дыхательной недостаточностью плазмаферез привел к значительному клиническому улучшению и успешному отлучению от искусственной вентиляции легких [3].

Как уже отмечалось выше, у 20–50 % пациентов развиваются рецидивы заболевания, что требует длительной иммуносупрессивной терапии.

Препараты 2-й линии:

• микофенолата мофетил – наиболее часто используемый препарат;
• ритуксимаб – препарат анти-CD20-моноклональных антител;
• азатиоприн. Менее эффективен для предотвращения рецидивов;
• циклофосфамид – при рефрактерных случаях;
• такролимус. Продемонстрировал хорошие результаты в небольших когортах.

Метаанализ показал, что азатиоприн менее эффективен для предотвращения рецидивов по сравнению с другими препаратами [1, 8].

Рекомендуемая продолжительность иммуносупрессивной терапии составляет 2–5 лет перед рассмотрением возможности отмены. В случае рецидива после прекращения иммуносупрессии следует рассмотреть пожизненную иммуносупрессивную терапию.

При адекватном лечении прогноз аутоиммунной GFAP-астроцитопатии обычно благоприятный. В когорте Mayo Clinic медианная оценка по модифицированной шкале Рэнкина составила 2 балла через 20 мес наблюдения. Во французском исследовании 89 % пациентов имели хороший исход (оценка по шкале Рэнкина < 2 баллов) с медианным периодом наблюдения 14 мес [2].

Рецидивы документированы у 10–14 % пациентов и происходят после медианного периода наблюдения 9 мес (диапазон 3–46 мес). У детей отмечается лучший краткосрочный прогноз по сравнению с взрослыми. Около 10 % пациентов с GFAP-астроцитопатией составляют дети [19].

Заключение

Аутоиммунная GFAP-астроцитопатия представляет собой редкое неврологическое заболевание, впервые описанное в 2016 г. и характеризующееся иммуноопосредованным поражением астроцитов центральной нервной системы, ассоциированным с антителами к GFAP. Несмотря на прогресс в понимании патогенеза и клинических проявлений, многие аспекты заболевания, включая его этиологию, оптимальные методы диагностики и долгосрочные исходы, требуют дальнейших исследований. В данной статье представлены 2 клинических случая, иллюстрирующих разнообразие проявлений аутоиммунной GFAP-астроцитопатии и подчеркивающих важность своевременной диагностики и терапии. Оба случая демонстрируют различные формы аутоиммунной GFAP-астроцитопатии. У 1-й пациентки заболевание протекало как менингоэнцефаломиелит с поражением головного и спинного мозга, что соответствует наиболее распространенной форме (55–60 % случаев). У 2-й пациентки преобладало поражение зрительной системы, что встречается примерно у 25 % пациентов. Оба случая также иллюстрируют связь заболевания с предшествующей вирусной инфекцией, что подчеркивает роль инфекционных триггеров в патогенезе. Дальнейшие исследования должны быть направлены на уточнение патогенетических механизмов, разработку унифицированных диагностических критериев и оптимизацию терапевтических стратегий для улучшения прогноза пациентов.

About the authors

A. S. Kotov

M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: ovjane@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2988-5706
Russian Federation, 61/2 Shchepkina St., Moscow, 129110

E. O. Ovchinnikova

M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute

Author for correspondence.
Email: ovjane@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-1864-2381
Russian Federation, 61/2 Shchepkina St., Moscow, 129110

References

Supplementary files