Pathogenetic therapy for Duchenne muscular dystrophy: Russian experience with viltolarsen

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Duchenne muscular dystrophy is the most severe form of hereditary myopathies in boys, caused by mutations in the DMD gene, located on the X chromosome at the Xp21.2–p21.1 locus and encoding the dystrophin protein. The most common mutations are deletions of one or more exons (about 70 % of cases), which disrupt the reading frame and lead to the synthesis of a shortened and non-functional dystrophin protein, which causes the breakdown of skeletal muscle fibers (rhabdomyolysis) and progressive muscle weakness. The disease clinically manifests at the age of 2–5 years and rapidly progresses to the loss of the ability to walk independently by 8–12 years and death in the second or third decade of life due to respiratory and cardiac failure.

The authors present Russian experience in the use of a gene therapy drug for the treatment of Duchenne muscular dystrophy using the exon skipping method, exemplified by the only registered drug of this class in Russia for Duchenne muscular dystrophy therapy – viltolarsen (Viltepso®).

Full Text

Введение

Прогрессирующая мышечная дистрофия (ПМД) Дюшенна – это наследственное X-сцепленное нервно-мышечное заболевание, вызванное мутацией в гене DMD (кодирующем белок дистрофин), приводящее к нарушению рамки считывания и вследствие этого – к отсутствию и недостаточной функции белка дистрофина [3]. Более легкая форма заболевания – ПМД Беккера – вызывается мутациями, которые сохраняют рамку считывания, приводя к синтезу укороченного, но тем не менее частично функционального белка дистрофина.

По наиболее актуальным научным данным, общемировая заболеваемость ПМД Дюшенна составляет 1:5000 новорожденных мальчиков. Что касается ПМД Беккера, ее распространенность составляет примерно 1 случай на 18–30 тыс. новорожденных мальчиков [10, 26].

Белок дистрофин реализует свои функции путем образования связи между альфа-актином внутри скелетно-мышечных клеток и дистрофин-ассоциированным протеиновым комплексом на сарколемме, что позволяет поддерживать стабильность клеточной стенки [15]. Дистрофин и компоненты дистрофин-ассоциированного протеинового комплекса взаимодействуют с ионными каналами, необходимыми для поддержания ионного гомеостаза, в частности кальциевого баланса, который имеет решающее значение для правильного сокращения и расслабления мышц [11]. Дистрофин также взаимодействует на мембране с ферментом – нейрональной синтазой оксида азота, регулирующей кровоток во время физических нагрузок. В отсутствие дистрофина этот механизм не работает, что приводит к плохому кровоснабжению и ишемическому повреждению мышц [34]. Неправильная локализация нейрональной синтазы оксида азота способствует чрезмерной продукции активных форм кислорода и азота. Это вызывает окислительное повреждение белков, липидов и ДНК, в то время как антиоксидантная защита, такая как глутатион, ослабляется [20].

В отсутствие дистрофина не происходит формирование дистрофин-ассоциированного протеинового комплекса, нарушается связь между цитоскелетом и внеклеточным матриксом, что приводит к различным функциональным нарушениям в мышечных клетках. Это, в свою очередь, приводит к нарушению целостности клеточной стенки, излитию содержимого клетки во внеклеточный матрикс и, в конечном итоге, к разрушению мышечной клетки [5, 11, 12, 20, 28, 32, 34, 35].

Разрушение цитоскелета, нарушение регуляции ионов, недостаточное кровоснабжение, окислительный стресс, хроническое воспаление и нарушенная регенерация приводят к прогрессирующей дегенерации клеток поперечнополосатой скелетной мышечной ткани и кардиомиоцитов и их замене жировой и/или фиброзной тканью, что является характерной чертой ПМД Дюшенна [29].

Сам ген DMD – один из самых больших генов человека, содержит 79 экзонов [37]. Примерно 60–65 % случаев ПМД Дюшенна и ПМД Беккера обусловлены делециями экзонов в гене DMD, хотя причиной могут быть и другие мутации, такие как дупликации (10–15 %) и точечные мутации (до 30 %). Около 1/3 случаев ПМД Дюшенна вызваны новыми (de novo) мутациями [10, 23, 26].

Предлагаемая в качестве возможного метода лечения ПМД Дюшенна технология экзон-скиппинга изучается уже более 20 лет. Цель терапии методом пропуска экзонов – восстановить нарушенную открытую рамку считывания транскриптов гена DMD у пациентов с ПМД Дюшенна, что позволит синтезировать укороченный на размер делеции белок дистрофин. Таким образом, экзон-скиппинг позволяет клинически перевести агрессивно прогрессирующую форму ПМД Дюшенна в более доброкачественно протекающую форму ПМД Беккера.

Изначально были предложены 3 экспериментальных подхода для осуществления экзон-скиппинга: редактирование ДНК с помощью CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats – кластерные, регулярно расположенные короткие палиндромные повторы), блокирование сплайсинга с помощью U7 snRNP (small nuclear ribonucleoprotein complex – малый ядерный рибонуклеопротеиновый комплекс, содержащий частицу U7 малой ядерной РНК, который играет ключевую роль в процессинге 3’-конца гистоновых предшественников матричной РНК) и использование антисмысловых олигонуклеотидов (AOН) [7]. Однако первые 2 подхода в настоящее время все еще находятся на стадии доклинических и клинических исследований [14, 40]. Лишь 4 препарата группы АОН для терапии ПМД Дюшенна получили регистрацию в мире и применяются в реальной клинической практике. Терапия методом пропуска экзонов заключается в использовании препаратов АОН, которые связываются с предшественниками матричной РНК во время сплайсинга для модуляции процесса синтеза матричной РНК.

Препарат вилтоларсен (Вилтепсо®), один из препаратов группы АОН, в августе 2024 г. был одобрен Министерством здравоохранения Российской Федерации для применения у российских пациентов. В настоящее время в России это единственный зарегистрированный препарат для терапии пациентов с ПМД Дюшенна методом экзон-скиппинга.

Российский опыт применения препарата вилтоларсен

Согласно инструкции по медицинскому применению, вилтоларсен (Вилтепсо®) – лекарственный препарат, предназначенный для терапии ПМД Дюшенна у пациентов с подтвержденной мутацией гена DMD, подходящей для корректировки путем пропуска 53-го экзона, в результате чего синтезируется укороченный на размер делеции, но функционально активный белок дистрофин. Около 50 различных делеций в гене DMD поддаются терапии с помощью вилтоларсена. Среди наиболее часто встречающихся – делеции экзонов 45–52, 47–52, 48–52, 49–52, 50–52 и 52.

Препарат вилтоларсен (Вилтепсо®) разработан в Японии компанией Nippon Shinyaku (Киото) совместно с Национальным центром неврологии и психиатрии (Токио). Готовая лекарственная форма препарата вилтоларсен производится в Японии компанией Fuji Yakuhin. В России препарат частично локализован: вторичная упаковка и выпускающий контроль качества осуществляются на заводе группы компаний «Р-Фарм» в соответствии со стандартами GMP (good manufacturing practices – правила надлежащей производственной практики).

В настоящее время в России препарат вилтоларсен получает 91 пациент с ПМД Дюшенна: 90 детей младше 18 лет и 1 молодой взрослый. Все пациенты – мальчики с наиболее часто встречающимися делециями. Подробная информация о распределении делеций экзонов в гене DMD у пациентов с ПМД Дюшенна, получающих вилтоларсен, представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение делеций экзонов в гене DMD у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, получающих вилтоларсен, в Российской Федерации (n = 59)

Fig. 1. Distribution of exon deletions in the DMD gene in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen in the Russian Federation (n = 59)

 

Был проведен анализ частоты встречаемости делеций в гене DMD (см. рис. 1). Анализу были доступны 59 из 91 пациента, получающего вилтоларсен.

Наиболее частой мутацией в российской когорте пациентов, получающих терапию вилтоларсеном, оказалась делеция экзонов 45–52 в гене DMD, выявленная у 18 (31 %) детей. Следующая по частоте встречаемости – делеция экзонов 48–52 – была выявлена у 15 (25 %) пациентов, а делеция экзонов 49–52 – у 14 (24 %). Изолированные делеции экзона 52 и делеции экзонов 50–52 встречались существенно реже – у 6 (10 %) и 5 (8 %) пациентов соответственно. Делеции экзонов 43–52 составили всего 2 % наблюдений.

Патогенетическая терапия ПМД Дюшенна генотерапевтическими препаратами не является монотерапией. Терапия препаратом вилтоларсен (Вилтепсо®) проводится на фоне сопутствующей терапии в соответствии с клиническими рекомендациями и стандартами ведения (т. е. на фоне терапии глюкокортикостероидами (ГКС), кардиопротективными препаратами, витамином D3, коррекции остеопороза и пр.). Доза препарата рассчитывается индивидуально, в соответствии с актуальной массой тела пациента. Рекомендованная доза вилтоларсена составляет 80 мг/кг еженедельно в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение примерно 1 ч. Цель терапии – восстановление открытой рамки считывания и синтез функционального белка дистрофина, вследствие чего происходит замедление прогрессирования ПМД Дюшенна и ее переход в клинически более мягкий вариант, схожий с ПМД Беккера.

Вилтоларсен (Вилтепсо®), согласно инструкции по медицинскому применению, не имеет возрастных или функциональных ограничений и может вводиться пациенту с момента установления диагноза и в любом функциональном статусе (амбулаторном или неамбулаторном). Хочется отдельно отметить, что самому маленькому пациенту, получающему вилтоларсен в России, на момент инициации терапии было всего 18 мес. Ребенок отлично переносит терапию, его физическое развитие близко к возрастной норме, и какие-либо нежелательные явления (НЯ) на фоне экзон-скиппинг-терапии в настоящее время не были зарегистрированы. Молодой взрослый, у которого патогенетическая терапия была инициирована в возрасте 21 года, также хорошо, без НЯ переносит лечение. Несмотря на то что этот пациент в возрасте 14 лет (7 лет назад) потерял амбулаторность, вернуть которую существующими методами лечения невозможно, врачи все равно приняли решение рекомендовать проведение патогенетической терапии. Цель терапии в данном случае – замедлить прогрессирование заболевания, а в лучшем случае – стабилизировать дыхательную и сердечную функцию пациента, тем более что проведенные клинические исследования препарата с участием когорты неамбулаторных пациентов доказали такую возможность [18]. Оценивать эффективность проводимого лечения у данного пациента пока нецелесообразно в связи с непродолжительным периодом получения терапии – менее 6 мес.

Многолетний опыт, полученный в ходе клинических исследований (включая 4-летнее открытое исследование), и данные реальной клинической практики в России подтверждают исключительный профиль безопасности вилтоларсена – отсутствие серьезных НЯ, иммуногенности, нефро- или гепатотоксичности при длительном применении препарата [9].

Все препараты группы АОН выводятся почками в основном в неизмененном виде [1, 13]. Хорошо известно, что почки являются основным местом распределения АОН после парентерального введения, именно там достигается более высокая концентрация, чем в любом другом органе, составляющая до 20 % общей введенной дозы [16]. Нефротоксичность АОН в значительной степени обусловлена преимущественным накоплением неизмененного препарата в проксимальных канальцах почек, а также поступлением в почечную паренхиму продуктов метаболического распада АОН, образующихся в других органах-мишенях (прежде всего в печени) [27]. Системные эффекты AOН были широко изучены в доклинических исследованиях, и было показано, что почки являются главным поражаемым органом у грызунов и приматов [19]. Клинически воздействие на почки в основном включает дегенерацию почечных канальцев, гломерулонефрит и протеинурию [39]. Хотя нефротоксичность не наблюдалась в клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов, включая NCT02740972 [8], и клинических исследованиях на японской популяции [21, 33], российский регулятор и Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств в США по-прежнему предупреждают в инструкции по применению препарата о потенциальном риске развития нефротоксичности и гломерулонефрита при приеме вилтоларсена [36]. Для контроля безопасности проводимой терапии рекомендуется измерять уровень цистатина C в сыворотке крови перед началом лечения препаратом вилтоларсен и в последующем контролировать его уровень ежеквартально. Если во время лечения обнаруживается стойкое повышение уровня цистатина C, рекомендована консультация нефролога.

Цистатин С более информативен для контроля здоровья почек, чем креатинин, в популяции пациентов с ПМД Дюшенна, поскольку при снижении мышечной массы креатинин теряет свою объективность для оценки состояния почек [2]. Цистатин С характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет верифицировать почечную дисфункцию на субклиническом уровне развития, опережая структурные изменения и тем самым позволяя своевременно корректировать лечение, например инициировать нефропротективную терапию [4, 6, 17, 30, 31, 38, 41].

Бесплатный лабораторный мониторинг у всех пациентов, получающих вилтоларсен (n = 91), включает ежеквартальное определение уровня цистатина С – высокочувствительного биомаркерa клубочковой фильтрации, независимого от мышечной массы, и 1 раз в 6 мес – контроль уровня витамина D (25-OH) для профилактики и коррекции вторичного остеопороза на фоне длительной терапии ГКС.

Результаты анкетирования

Для оценки безопасности, переносимости и эффективности терапии вилтоларсеном были проанализированы подробные заключения лечащих врачей и мнения родителей/законных представителей пациентов по поводу проводимой терапии. Оценивались наличие НЯ в процессе получения терапии вилтоларсеном, уровень цистатина С как маркера безопасности терапии и впечатления врачей и родителей/законных представителей пациентов. Эффективность проводимой терапии оценивалась по динамике функциональных двигательных тестов. Всего в опросе приняли участие 12 врачей, предоставив анонимизированные данные по 20 пациентам.

Переносимость вилтоларсена и удовлетворенность терапией оценивались на основании ответов родителей, врачей и регистрации НЯ лечащими врачами. У 19 (95 %) детей за весь период терапии не были зарегистрированы НЯ, связанные с применением препарата вилтоларсен. У 1 (5 %) пациента отмечались НЯ легкой степени: частые головные боли, частые инфекции верхних дыхательных путей и неприятные ощущения в венах после инфузии. Следует отметить, что эти явления не требовали коррекции дозы препарата, отмены или переносов инфузий.

По наблюдениям лечащих врачей, у большинства пациентов на фоне терапии вилтоларсеном отмечалась стабилизация состояния или положительная динамика: сохранение ранее достигнутых двигательных навыков, отсутствие значимого регресса, увеличение дистанции при проведении теста 6-минутной ходьбы (the 6-minute walk test, 6MWT), улучшение качества выполнения функциональных проб. Лишь у 1 пациента наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне терапии.

Все родители пациентов высоко оценили проводимую терапию, отметили ее эффективность и необходимость продолжения, подчеркнули хорошую переносимость препарата и выразили однозначное желание продолжать лечение в долгосрочной перспективе.

Безопасность проводимой терапии вилтоларсеном

На рис. 2 представлена динамика уровня цистатина С у пациентов, получающих вилтоларсен. Все дети и молодой взрослый, получающие вилтоларсен, имеют возможность бесплатно ежеквартально определять уровень цистатина С, однако не все реципиенты используют эту возможность. В связи с этим анализ безопасности проводимой терапии был осуществлен по результатам динамического наблюдения показателя у 70 пациентов. На протяжении 36 мес терапии значения уровня цистатина С оставались стабильными, в пределах референсного диапазона (0,62–1,11 мг/л). Повышение уровня цистатина С (максимально до 1,25 мг/л) отмечалось только у 2 пациентов. Изначально у 1 пациента в начале терапии был высокий уровень цистатина С, равный 1,25 мг/л, который в процессе терапии снизился до референсных значений. У другого пациента наблюдалось повышение уровня цистатина С спустя 2,5 года терапии вилтоларсеном до 1,14 мг/л.

 

Рис. 2. Динамика уровня цистатина С у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна на фоне терапии вилтоларсеном (n = 17)

Fig. 2. Dynamics of cystatin C level in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy during viltolarsen therapy (n = 17)

 

Повышение уровня цистатина С может быть связано с приемом ГКС на момент терапии вилтоларсеном. В проспективном обсервационном когортном исследовании изучали диагностические возможности цистатина С у пациентов с острым повреждением почек на фоне терапии ГКС, находящихся в критическом состоянии. Оценивали разницу в уровнях цистатина С в группах с гормональной терапией (n = 240) и без нее (n = 960). Концентрации цистатина С у больных, получавших ГКС, оказались выше по сравнению с пациентами без гормональной терапии (0,940 и 0,810 мг/л соответственно, p < 0,001), но при этом ГКС не влияли на диагностическую ценность цистатина С для острого повреждения почек. Авторы не обнаружили дозозависимого эффекта приема ГКС на уровень цистатина С [22]. Причина повышения этого показателя на фоне терапии ГКС – увеличение пролиферации клеток. Поскольку цистатин С – продукт метаболизма всех эукариотических клеток, любая клеточная пролиферация будет способствовать повышению уровня цистатина С в крови. Так, к другим причинам повышения этого показателя, кроме инициации терапии ГКС, можно отнести ожирение, воспалительный процесс, прием больших доз витамина С, прием иммуномодуляторов [1, 13].

Таким образом, данные, собранные на протяжении 3 лет, подтверждают отсутствие нефротоксического эффекта вилтоларсена и обосновывают его применение как безопасного препарата в педиатрической практике.

Эффективность проводимой терапии вилтоларсеном

В исследовании проводилась оценка двигательной функции пациентов с помощью стандартного набора функциональных тестов: 6MWT, времени бега/ходьбы на 10 м, времени вставания из положения лежа, времени подъема и спуска на 4 ступени, а также суммарного балла по системе амбулаторной оценки функциональной активности «Северная звезда» (North Star Ambulatory Assessment, NSAA). Следует отметить, что, поскольку не все пациенты на момент инициации терапии вилтоларсеном сохранили амбулаторный статус и могли выполнить функциональные тесты, для анализа было доступно 15 анкет.

Анализу динамики результатов 6MWT были доступны 15 пациентов. К 4-му измерению медиана дистанции по 6MWT увеличилась на 56 м в сравнении с первичным измерением. К 5-му измерению оценка по 6MWT имелась только у 1 пациента (значение дистанции по тесту – 391 м), поэтому сравнение с предыдущими измерениями не проводилось.

На рис. 3 представлен график, отражающий динамику результатов по 6MWT у пациентов на фоне терапии препаратом вилтоларсен. На данном графике можно выделить 3 пациентов, у которых заметен стабильный прирост дистанции по 6MWT. У 6-го пациента было выявлено увеличение пройденного расстояния на 64 м, у 13-го – на 76,5 м, у 3-го – на 327 м по сравнению с первоначальным измерением.

 

Рис. 3. Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы у пациентов, получающих вилтоларсен

Fig. 3. Dynamics of the 6-minute walk test results in patients receiving viltolarsen

 

Таким образом, мы можем наблюдать стабилизацию, а у некоторых детей – даже прирост дистанции по 6MWT, в среднем на 56 м за весь период наблюдения, и стабильный прирост дистанции у 3 пациентов на более чем 60 м, при этом у 1 пациента наблюдался прирост дистанции на 327 м по сравнению с первичным измерением, что говорит об эффективности терапии вилтоларсеном.

Тест бега/ходьбы на расстояние 10 м в последних исследованиях становится одним из ведущих в определении эффективности проводимой патогенетической терапии, поскольку определяет больше скоростные параметры, нежели выносливость [25]. На рис. 4 представлен график, отражающий время выполнения теста бега/ходьбы на 10 м в динамике у пациентов с ПМД Дюшенна (n = 12).

 

Рис. 4. Динамика времени выполнения теста бега/ходьбы на 10 м у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, получающих вилтоларсен

Fig. 4. Dynamics of the 10-m run/walk test time in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

 

На данном графике можно выделить 2-го пациента, у которого было выявлено уменьшение времени прохождения дистанции 10 м на 1,3 с по сравнению с первоначальным измерением. У 2 пациентов – 4-го и 6-го – наблюдалась стабилизация состояния, а у 5-го пациента – увеличение времени прохождения теста на 1,5 с по сравнению с первичным измерением. Если обобщить результаты проведенных тестов и субъективное мнение лечащих врачей, получается, что на фоне проводимой патогенетической терапии вилтоларсеном отмечается стабилизация состояния пациента, а отрицательная динамика если и существует, то не очень значительная.

Еще одним методом оценки эффективности проводимой терапии у пациентов с ПМД Дюшенна является время вставания с пола из положения лежа на спине. На рис. 5 представлен график, отражающий этот тест (n = 9). На нем можно выделить 2 пациентов, у которых отчетливо видно уменьшение времени выполнения теста. У 9-го пациента было выявлено уменьшение времени вставания с 4 до 2,35 с, а у 5-го – на 0,5 с по сравнению с первичным измерением. У остальных пациентов наблюдалась стабилизация состояния, а у 3 пациентов – увеличение времени прохождения теста: у 6-го пациента – на 1,3 с, у 7-го – на 1,5 с, у 1-го – на 0,5 с по сравнению с первичным измерением. Стоит отметить, что возраст пациентов, у которых наблюдалось увеличение времени прохождения теста, на момент начала терапии вилтоларсеном был больше 6 лет: возраст 6-го пациента составлял 8 лет 10 мес, возраст 7-го – 7 лет 4 мес, возраст 1-го – 9 лет 5 мес. Несмотря на увеличение времени подъема с 0,5 до 1,5 с, с учетом более старшего возраста этих пациентов и более длительного анамнеза заболевания это может свидетельствовать о замедлении темпов прогрессирования мышечной слабости по сравнению с ожидаемым естественным течением ПМД Дюшенна у детей данной возрастной группы.

 

Рис. 5. Динамика времени подъема с пола из положения лежа на спине у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, получающих вилтоларсен

Fig. 5. Dynamics of time to rise from the floor from the supine position in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

 

На рис. 6 и 7 представлены графики, отражающие динамику времени подъема и спуска на 4 стандартные ступени у пациентов с ПМД Дюшенна, вошедших в анализ данных. На этих графиках обращают на себя внимание 2 пациента, у которых время подъема и спуска сократилось на 4 с. У 10-го пациента наблюдалось увеличение времени подъема на 6,3 с, а спуска – на 7,5 с. Однако, поскольку у этого пациента было проведено всего лишь 2 измерения данного теста, делать выводы об отрицательной динамике и прогрессировании заболевания, по мнению авторов, преждевременно, необходим дальнейший мониторинг состояния ребенка. Это подтверждают и другие данные функциональных тестов этого пациента, по которым пройденная дистанция по 6MWT сократилась на 95,7 м, а оценка по NSAA уменьшилась на 7 баллов. Стоит также отметить, что возраст данного пациента на момент начала терапии вилтоларсеном составлял 9 лет. У остальных пациентов наблюдается стабилизация состояния.

 

Рис. 6. Динамика результатов теста подъема на 4 стандартные ступени у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, получающих вилтоларсен

Fig. 6. Dynamics of the results of the 4-step ascent test in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

 

Рис. 7. Динамика результатов теста спуска на 4 стандартные ступени у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, получающих вилтоларсен

Fig. 7. Dynamics of the results of the 4-step descent test in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

 

Еще один функциональный тест, по которому можно судить об эффективности проводимой патогенетической терапии, – NSAA. Это функциональная шкала, которая была разработана специально для амбулаторных пациентов с ПМД Дюшенна. Она состоит из 17 пунктов, которые позволяют оценить способность выполнять различные действия: от нахождения в положении стоя (пункт 1) до бега (пункт 17), включая те действия, способность выполнения которых у пациентов с ПМД Дюшенна, как известно, при отсутствии лечения постепенно ухудшается, такие как вставание с пола, переход из положения лежа в положение сидя и вставание из положения сидя [24].

На рис. 8 представлен график, отражающий динамику показателей по NSAA у пациентов с ПМД Дюшенна. На данном графике можно выделить 2 пациентов, у которых заметна положительная динамика: у 3-го и 11-го пациентов показатель повысился на 7 баллов (у каждого из них). У 2 пациентов отмечена отрицательная динамика: у 5-го пациента зафиксировано снижение показателя на 6 баллов, у 12-го – на 7 баллов. У остальных пациентов наблюдается стабилизация состояния.

 

Рис. 8. Динамика показателей по шкале «Северная звезда» у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, получающих вилтоларсен

Fig. 8. Dynamics of the North Star Ambulatory Assessment scores in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

 

Заключение

Проведенный анализ эффективности показал гетерогенность ответа на патогенетическую терапию вилтоларсеном, при которой у большинства пациентов была достигнута стабилизация двигательной функции или значительное замедление темпов прогрессирования, а у отдельных детей (преимущественно младшего возраста) зарегистрирован выраженный прирост по ключевым функциональным показателям.

Наиболее вероятные причины положительной динамики:

  1. Более ранний возраст на момент инициации терапии вилтоларсеном (5–6 лет), когда в скелетных мышцах и сердце представлен минимальный фиброз и имеется высокая доля сохранившихся мышечных волокон, что позволяет восстановленному дистрофину эффективно защищать и поддерживать мионы.
  2. Все клинические исследования патогенетической терапии ПМД Дюшенна проводились на фоне приема стандартных доз ГКС и другой сопутствующей терапии согласно действующим клиническим рекомендациям и стандартам.
  3. Влияние генов-модификаторов на гетерогенность клинических проявлений. Гены-модификаторы – это гены, которые способны изменять проявления генов, отвечающих за фенотип. Мы предполагаем, что выраженность и темп прогрессирования заболевания у каждого отдельного пациента также могут зависеть от наличия определенных полиморфизмов в генах-модификаторах, т. е. от индивидуальных особенностей организма.

Таким образом, наиболее впечатляющие результаты наблюдаются именно у детей, у которых терапия вилтоларсеном была начата в возрасте до 6 лет на фоне ранее назначенных и регулярно принимаемых ГКС и при сохраненной двигательной функции.

×

About the authors

D. V. Vlodavets

Scientific Research Clinical Institute of Pediatrics and Pediatrics Surgery named after Acad. Yu.E. Veltischev, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: mityaus@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2635-2752
Russian Federation, 2 Taldomskaya St., Moscow, 125412

S. B. Artemyeva

Scientific Research Clinical Institute of Pediatrics and Pediatrics Surgery named after Acad. Yu.E. Veltischev, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: mityaus@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8876-7462
Russian Federation, 2 Taldomskaya St., Moscow, 125412

O. I. Glebovskaya

St. Olga Children’s City Hospital

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 2 Zemledelcheskaya St., Saint Petersburg, 194156

F. I. Nakhusheva

Childhood Research Institute of the Ministry of Health of the Moscow Region

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 1 Ivana Susanina St., Moscow, 127486

D. V. Ayzatulina

Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, 420064, Republic of Tatarstan

E. V. Grankin

Regional Children’s Clinical Hospital, Orenburg

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 3 Rybakovskaya St., Orenburg, 460006

S. L. Ipatova

Regional Children’s Clinical Hospital, Yaroslavl

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 27 Tutaevskoe Shosse, Yaroslavl, 150042

E. V. Shishkina

Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 1A Partizana Zheleznyaka St., Krasnoyarsk, 660022

D. G. Korotkova

Clinic of the South Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 2 Cherkasskaya St., Chelyabinsk, 454052

O. N. Zhivaeva

Children’s Treatment and Rehabilitation Center “RELIABLE”

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 15 Tovarnoe Shosse, Tyumen, 625003

E. V. Sayfullina

Republican Medical and Genetic Center

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 74 Mazhita Gafuri St., Ufa, 450076

G. V. Treskina

Arkhangelsk Regional Children’s Clinical Hospital

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 292 Lomonosova Prospekt, Arkhangelsk, 163045

D. I. Gukosyan

Children’s Regional Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 1 Ploshchad Pobedy, Krasnodar, 350007

G. O. Momot

Children’s Clinical Hospital No. 2, Vladivostok

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 11 Cheremukhovaya St., Vladivostok, 690021

L. E. Tsyngunova

Siberian State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: mityaus@gmail.com
Russian Federation, 2 Moskovskiy Trakt, Tomsk, 634050

References

  1. Kayukov I.G., Smirnov A.V., Emanuel V.L. Cystatin C in modern medicine. Nefrologiya = Nephrology 2012;16(1):22–39. (In Russ.).
  2. Katysheva O.V., Morozov S.L. Assessment of kidney function in the context of Duchenne muscular dystrophy therapy with antisense oligonucleotides. Pediatriya = Pediatrics 2025;13(1):138–47. (In Russ.). doi: 10.34883/pi.2025.13.1.013
  3. Clinical guidelines “Progressive Duchenne muscular dystrophy. Progressive Becker muscular dystrophy”. 2023. (In Russ.).
  4. Magomedaliev M.O., Korabelnikov D.I., Khoroshilov S.E. The predictive value of cystatin C for AKI in patients with COVID-19. Obshchaya reanimatologiya = General Reanimatology 2023; 19(2):14–22. (In Russ.). doi: 10.15360/1813-9779-2023-2-2243
  5. Allen D.G., Whitehead N.P., Froehner S.C. Absence of dystrophin disrupts skeletal muscle signaling: roles of Ca2+, reactive oxygen species, and nitric oxide in the development of muscular dystrophy. Physiol Rev 2016;96(1):253–305. doi: 10.1152/physrev.00007.2015
  6. Bagheri S., Esmaeeli M., Ravanshad Y. et al. Cystatin C as a biomarker of acute kidney injury in a group of critically ill children in a pediatric intensive care unit. J Renal Inj Prev 2018;7(4):259–63. doi: 10.15171/jrip.2018.58
  7. Bez Batti Angulski A., Hosny N., Cohen H. et al. Duchenne muscular dystrophy: disease mechanism and therapeutic strategies. Front Physiol 2023;14:1183101. doi: 10.3389/fphys.2023.1183101
  8. Clemens P.R., Rao V.K., Connolly A. et al. Safety, tolerability, and efficacy of viltolarsen in boys with Duchenne muscular dystrophy amenable to exon 53 skipping: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Neurol 2020;77(8):982–91. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1264
  9. Clemens P.R., Rao V.K., Connolly A. et al. Efficacy and safety of viltolarsen in boys with Duchenne muscular dystrophy: results from the phase 2, open-label, 4-year extension study. J Neuromuscul Dis 2023;10(3):439–47. doi: 10.3233/jnd-221656
  10. Duan D., Goemans N., Taked Sh. et al. Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 2021;7(1):13. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3
  11. Dubinin M.V., Belosludtsev K.N. Ion channels of the sarcolemma and intracellular organelles in Duchenne muscular dystrophy: a role in the dysregulation of ion homeostasis and a possible target for therapy. Int J Mol Sci 2023;24(3):2229. doi: 10.3390/ijms24032229
  12. Dumont N.A., Wang Y.X., von Maltzahn J. et al. Dystrophin expression in muscle stem cells regulates their polarity and asymmetric division. Nat Med 2015;21(12):1455–63. doi: 10.1038/nm.3990
  13. Engelhardt J.A. Comparative renal toxicopathology of antisense oligonucleotides. Nucleic Acid Ther 2016;26(4):199–209. doi: 10.1089/nat.2015.0598
  14. Gadgil A., Raczyńska K.D. U7 snRNA: a tool for gene therapy. J Gene Med 2021;23(4):e3321. doi: 10.1002/jgm.3321
  15. Gao Q.Q., McNally E.M. The dystrophin complex: structure, function, and implications for therapy. Compr Physiol 2015;5(3):1223–39. doi: 10.1002/cphy.c140048
  16. Geary R.S., Watanabe T.A., Truong L. et al. Pharmacokinetic properties of 2’-O-(2-methoxyethyl)-modified oligonucleotide analogs in rats. J Pharmacol Exp Ther 2001;296(3):890–7.
  17. Gharaibeh K.A., Hamadah A.M., El-Zoghby Z.M. et al. Cystatin C predicts renal recovery earlier than creatinine among patients with acute kidney injury. Kidney Int Rep 2018;3(2):337–42. doi: 10.1016/j.ekir.2017.10.012
  18. Harper A.D., Topaloglu H., Mercuri E. et al. Safety and efficacy of viltolarsen in ambulatory and nonambulatory males with Duchenne muscular dystrophy. Sci Rep 2024;14(1):23488. doi: 10.1038/s41598-024-70783-y
  19. Henry S.P., Kim T.-W., Kramer-Stickland K. et al. Toxicologic properties of 2-O-methoxyethyl chimeric antisense inhibitors in animals and man. Antisense drug technology. CRC Press, 2007. Pp. 345–382.
  20. Kim J.H., Kwak H.-B., Thompson L.T., Lawler J. Contribution of oxidative stress to pathology in diaphragm and limb muscles with Duchenne muscular dystrophy. J Muscle Res Cell Motil 2013; 34(1):1–13. doi: 10.1007/s10974-012-9330-9
  21. Komaki H., Takeshima Y., Matsumura T. et al. Viltolarsen in Japanese Duchenne muscular dystrophy patients: a phase 1/2 study. Ann Clin Transl Neurol 2020;7(12):2393–408. doi: 10.1002/acn3.51235.
  22. Liang S., Shi M., Bai Y. et al. The effect of glucocorticoids on serum cystatin C in identifying acute kidney injury: a propensity-matched cohort study. BMC Nephrol 2020;21(1):519. doi: 10.1186/s12882-020-02165-1
  23. Mah J.K., Korngut L., Dykeman J. et al. A systematic review and meta-analysis on the epidemiology of Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 2014;24(6):482–91. doi: 10.1016/j.nmd.2014.03.008
  24. Mazzone E.S., Messina S., Vasco G. et al. Reliability of the North Star Ambulatory Assessment in a multicentric setting. Neuromuscul Disord 2009;19(7):458–61. doi: 10.1016/j.nmd.2009.06.368
  25. McDonald C., Gordish-Dressman H., Signorovitch J. et al. A prognostic score for time to loss of ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Presented at the 27th International Hybrid Annual Congress of the World Muscle Society, October 11–15, 2022, Halifax, Nova Scotia, Canada. Poster P.68.
  26. Mercuri E., Bönnemann C.G., Muntoni F. Muscular dystrophies. Lancet 2019;394(10213):2025–38. doi: 10.1016/s0140-6736(19)32910-1
  27. Migliorati J.M., Liu S., Liu A. et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of US Food and Drug Administration – approved antisense oligonucleotide drugs. Drug Metab Dispos 2022;50(6):888–97. doi: 10.1124/dmd.121.000417
  28. Mokri B., Engel A.G. Duchenne dystrophy: electron microscopic findings pointing to a basic or early abnormality in the plasma membrane of the muscle fiber. Neurology 1998;51(1):1-1-a. doi: 10.1212/wnl.25.12.1111
  29. Montagna C., Maiani E., Pieroni L. et al. Duchenne muscular dystrophy: integrating current clinical practice with future therapeutic and diagnostic horizons. Int J Mol Sci 2025;26(14):6742. doi: 10.3390/ijms26146742
  30. Pei Y., Zhou G., Wang P. et al. Serum cystatin C, kidney injury molecule-1, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, klotho and fibroblast growth factor-23 in the early prediction of acute kidney injury associated with sepsis in a Chinese emergency cohort study. Eur J Med Res 2022;27(1):39. doi: 10.1186/s40001-022-00654-7
  31. Roos J.F., Doust J., Tett S.E. et al. Diagnostic accuracy of cystatin C compared to serum creatinine for the estimation of renal dysfunction in adults and children – a meta-analysis. Clin Biochem 2007;40(5–6):383–91. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2006.10.026
  32. Rosenberg A.S., Puig M., Nagaraju K. et al. Immune-mediated pathology in Duchenne muscular dystrophy. Sci Transl Med 2015;7(299):299rv4. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa7322.
  33. Roshmi R.R., Yokota T. Pharmacological profile of viltolarsen for the treatment of duchenne muscular dystrophy: a Japanese experience. Clin Pharmacol 2021;13:235–42. doi: 10.2147/cpaa.s288842
  34. Sander M., Chavoshan B., Harris S.A. et al. Functional muscle ischemia in neuronal nitric oxide synthase-deficient skeletal muscle of children with Duchenne muscular dystrophy. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(25):13818–23.
  35. Sandri M., Coletto L., Grumati P. et al. Misregulation of autophagy and protein degradation systems in myopathies and muscular dystrophies. J Cell Sci 2013;126(23):5325–33. doi: 10.1242/jcs.114041
  36. US Food and Drug Administration. Viltepso (viltolarsen) injection, for intravenous use. Prescribing information ed., 2019.
  37. Venugopal V., Pavlakis S. Duchenne muscular dystrophy. StatPearls Publishing, 2023.
  38. Wang N., Han F., Pan J. et al. Serum Cys C predicts acute kidney injury in patients with acute pancreatitis: a retrospective study. Arab J Gastroenterol 2023;24(4):238–44. doi: 10.1016/j.ajg.2023.09.003
  39. Wu H., Wahane A., Alhamadani F. et al. Nephrotoxicity of marketed antisense oligonucleotide drugs. Curr Opin Toxicol 2022;32:100373. doi: 10.1016/j.cotox.2022.100373
  40. Yokota T. CRISPR therapeutics for Duchenne muscular dystrophy. Int J Mol Sci 2022;23(3):1832. doi: 10.3390/ijms23031832
  41. Yong Z., Pei X., Zhu B. et al. Predictive value of serum cystatin C for acute kidney injury in adults: a meta-analysis of prospective cohort trials. Sci Rep 2017;7(1):41012. doi: 10.1038/srep41012

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Distribution of exon deletions in the DMD gene in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen in the Russian Federation (n = 59)

Download (106KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Dynamics of cystatin C level in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy during viltolarsen therapy (n = 17)

Download (2MB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Dynamics of the 6-minute walk test results in patients receiving viltolarsen

Download (334KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Dynamics of the 10-m run/walk test time in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

Download (567KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Dynamics of time to rise from the floor from the supine position in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

Download (232KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. Dynamics of the results of the 4-step ascent test in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

Download (814KB)
Indexing metadata
8. Fig. 7. Dynamics of the results of the 4-step descent test in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

Download (831KB)
Indexing metadata
9. Fig. 8. Dynamics of the North Star Ambulatory Assessment scores in patients with progressive Duchenne muscular dystrophy receiving viltolarsen

Download (1MB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Vlodavets D.V., Artemyeva S.B., Glebovskaya O.I., Nakhusheva F.I., Ayzatulina D.V., Grankin E.V., Ipatova S.L., Shishkina E.V., Korotkova D.G., Zhivaeva O.N., Sayfullina E.V., Treskina G.V., Gukosyan D.I., Momot G.O., Tsyngunova L.E.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 22926 от  12.01.2006.