Opening new horizons in clinical practice of non-invasive pathogenetic therapy of SMA 5q

Full Text

«Открывая новые горизонты в клинической практике неинвазивной патогенетической терапии СМА 5q» – cимпозиум с таким названием состоялся в рамках IX Научно-практической конференции Ассоциации детских неврологов в области миологии «НЕОМИО» «Открывая новые горизонты» с международным участием. Мероприятие прошло в Москве с 17 по 19 апреля 2025 г. В работе конференции приняли участие специалисты из различных регионов России и стран СНГ (очно и в формате онлайн).

В рамках симпозиума обсуждались достижения в диагностике спинальной мышечной атрофии 5q, связанные с внедрением неонатального скрининга, и преимущества начала лечения на досимптоматической стадии, которое стало возможным именно благодаря совершенствованию ранней диагностики заболевания. Рассматривались вопросы эффективности и переносимости патогенетической терапии спинальной мышечной атрофии 5q с акцентом на преимущества неинвазивной терапии препаратом рисдиплам.

Модератором симпозиума стал президент Ассоциации детских неврологов в области миологии «НЕОМИО», руководитель Российского детского нервно-мышечного центра, ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии и детской хирургии им. Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. акад. Л. О. Бадаляна педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, к.м.н. Дмитрий Владимирович Влодавец.

Клинический случай по переводу пациента на неинвазивную патогенетическую терапию спинальной мышечной атрофии (СМА) 5q представила заведующая неврологическим отделением ГБУЗ НО «Нижегородская областная детская клиническая больница», врач-невролог, врач физической и реабилитационной медицины Татьяна Андреевна Самофал.

Данный клинический случай интересен, прежде всего, семейным анамнезом. В этой семье 2 сестры (с разницей в возрасте 5 лет – 2005 и 2010 г. р.) страдают СМА 5q 3-го типа, с аналогичным течением заболевания. В данном клиническом примере мы рассматриваем историю болезни младшей сестры и обсуждаем следующие основные вопросы: какие факторы привели к решению о смене патогенетической терапии (переходе на пероральный прием рисдиплама) у данной пациентки и как должен выстраиваться консенсус между медицинскими специалистами и семьей.

Клинический случай

Младшая сестра (2010 г. р.) родилась от 2-й беременности, протекавшей без особенностей, 2-х срочных самостоятельных родов, масса тела при рождении – 3250 г, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов. Моторное и речевое развитие до 1,5 года соответствовало возрасту (начало самостоятельной ходьбы после 1 года 2 мес). С 1,5 года отмечена манифестация двигательных нарушений: слабость в ногах, утомляемость при двигательной активности, изменение стереотипа походки. В 2 года девочку впервые госпитализировали в неврологическое отделение, где у нее была диагностирована СМА 5q 3-го типа (делеция экзонов 7–8 гена SMN1, 3 копии гена SMN2). С 3 лет отмечено усиление двигательных нарушений: нарастание слабости в нижних конечностях, более частые падения при ходьбе, появились миопатические приемы при вставании с пола; в 7 лет – потеря амбулаторности (девочка перестала самостоятельно ходить). Патогенетическая терапия (препарат нусинерсен, интратекальное введение) началась в возрасте 11 лет (на этом этапе у пациентки уже была утрачена амбулаторность и сформировались грубые ортопедические осложнения, в том числе со стороны позвоночника). На момент начала патогенетической терапии показатель по расширенной шкале оценки моторных функций больницы Хаммерсмит (Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded, HFMSE) составил 14 баллов, показатель по пересмотренному модулю оценки двигательной функции верхних конечностей (Revised Upper Limb Module, RULM) – 26 баллов. На фоне 1-го этапа патогенетической терапии (с 11 до 14 лет) при наблюдении в динамике была отмечена некоторая положительная динамика в двигательной сфере: оценка по HFMSE – 16 баллов (+2), оценка по RULM – 29 баллов (+3); девочка начала самостоятельно садиться из положения лежа, самостоятельно надевать одежду на верхнюю часть тела, перемещаться из кресла-каталки на кровать. Однако, несмотря на указанные положительные изменения, отмечалось прогрессирование вторичных ортопедических осложнений (грубая сколиотическая деформация позвоночника, сгибательные контрактуры коленных суставов), появился хронический болевой синдром (боли в спине в положении сидя – основном положении у данной пациентки), а также симптомы коморбидного тревожно-депрессивного расстройства. Поэтому при очередной плановой госпитализации девочка и ее мать отказались от дальнейшего интратекального введения препарата и настаивали на переходе на неинвазивную терапию (препаратом рисдиплам). Возраст пациентки на тот момент составил 14 лет. Последнее введение нусинерсена было проведено в сентябре 2024 г. (всего выполнено 14 введений препарата). В октябре 2024 г. состоялся врачебный консилиум с участием 8 разных специалистов (включая ортопеда, нейрохирурга и медицинского психолога). Пациентка предъявляла жалобы на прогрессирующее ограничение двигательной активности, выраженную деформацию позвоночника, боли в спине в положении сидя (без боли могла находиться в этом положении до 30 мин). В невролого-ортопедическом статусе: когнитивных и речевых нарушений не выявлено. В моторной сфере: ограничен объем движений в верхних и нижних конечностях, двигательные переходы в пределах кровати пациентка осуществляет крайне ограниченно и нуждается в помощи взрослого; самостоятельно не садится; положение сидя поддерживает без ограничения во времени (при использовании корсета Шено); самостоятельно не встает; положение стоя с поддержкой взрослого не удерживает; отмечаются сгибательные контрактуры коленных суставов; сухожильные рефлексы не определяются. Мультиспиральная компьютерная томография позвоночника от октября 2024 г.: картина выраженного ротационного S-образного сколиоза IV степени (значительно затрудняющего поиск доступа для интратекального введения), spina bifida S1, выраженной косой деформации грудной клетки. Электрокардиография: предсердный ускоренный ритм, частота сердечных сокращений – 95 уд/мин, нормальное положение электрической оси сердца, высокий зубец R в отведении V6 (связанный с репозиционными изменениями – деформацией грудной клетки), изменение процессов реполяризации (снижение амплитуды зубца T). Эхокардиография: признаки диагональной трабекулы полости левого желудочка. Исследование функции внешнего дыхания: некорректное выполнение пробы с форсированным выдохом. Импульсная осциллометрия: небольшие нарушения проходимости дыхательных путей периферического типа. Консультация медицинского психолога: эмоциональная сфера с высоким тревожным и депрессивным компонентами. Рекомендованы длительные занятия с психологом и решение вопроса о назначении медикаментозной терапии. На основании полученных данных установлен клинический диагноз: СМА 5q 3-го типа. Оценка по HFMSE – 16 баллов, оценка по RULM – 29 баллов. Осложнения основного диагноза: нейромышечный прогрессирующий грудопоясничный кифосколиоз IV степени по Чаклину, грубая деформация грудной клетки, выраженный перекос таза вправо, spina bifida S1, сгибательные контрактуры коленных суставов. Сопутствующий диагноз: миопия средней степени тяжести обоих глаз, смешанное тревожно-депрессивное расстройство.

Какие факторы привели к решению о смене патогенетической терапии?

В фокусе обсуждения было 4 фактора:

• клинический фактор: отрицательная динамика в ортопедическом статусе (прогрессирование нейромышечного сколиоза с торсией позвоночника, уменьшением размера межпозвоночных промежутков на нижнегрудном и пояснично-крестцовом уровнях);
• технический фактор: крайне сложный опыт выполнения интратекальных манипуляций нейрохирургом (длительность процедуры до 1,5 ч, до 18 попыток осуществления интратекального доступа без ультразвуковой навигации, без метода электронно-оптического преобразования, невозможность использования в настоящее время компьютерно-томографической навигации) в сочетании с усилением болевого синдрома после интратекальных манипуляций и высоким риском развития ятрогенных осложнений;
• семейный фактор: негативный опыт проведения интратекальных манипуляций у старшей сестры с аналогичным заболеванием, которая уже годом ранее перешла на патогенетическую терапию с пероральным приемом препарата рисдиплам. Следует учитывать, что применение разных методов лечения у 2 пациенток в одной семье значительно снижает качество жизни семьи;
• психологический фактор: психологическое состояние пациентки и членов ее семьи, категорический отказ семьи от проведения общей анестезии (с учетом предшествующего негативного опыта у старшей сестры).

Безусловно, последний фактор имеет большое значение, особенно с учетом подросткового возраста пациентки.

По результатам проведенных дважды телемедицинских консультаций с ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, а также врачебной комиссии в условиях ГБУЗ НО «Нижегородская областная детская клиническая больница» пациентка была переведена на неинвазивную патогенетическую терапию препаратом рисдиплам. Он был введен через 4 мес после прекращения терапии нусинерсеном, согласно рекомендациям. Была рекомендована консультация хирурга-вертебролога для определения дальнейшей тактики лечения сколиоза. Динамика рентгенологической картины за 5 лет (2019–2024 гг.) демонстрирует значительное прогрессирование деформации позвоночника.

При наблюдении в динамике после смены метода патогенетической терапии (осмотр неврологом по месту жительства в марте 2025 г.) состояние пациентки стабильное, без ухудшения; госпитализация планировалась в апреле 2025 г.

Анализ данного клинического случая позволяет сделать следующие выводы: решение о смене патогенетической терапии должно быть всесторонне взвешенным и обоснованным, и иногда оно представляется необходимым (!); решение принимается в консенсусе между медицинскими специалистами, пациентом и его семьей; при принятии данного решения важно учитывать максимальное количество факторов и нельзя игнорировать психологический фактор (!). Хотя регулярное наблюдение у клинического психолога не входит в клинические рекомендации (указана возможность «привлечения других специалистов по необходимости»), хотелось бы подчеркнуть, что привлечение клинического психолога при наблюдении пациента в динамике является не менее необходимым, чем участие любых других специалистов.

Клинический случай по применению неинвазивной патогенетической терапии СМА 5q у пациентов на досимптоматической стадии заболевания представила врач-невролог, главный внештатный детский специалист-невролог Минздрава Алтайского края, заведующая психоневрологическим отделением КГБУЗ «Алтайский краевой клинический центр охраны материнства и детства» Анна Анатольевна Голенко.

В настоящее время в Алтайском крае пациенты с СМА 5q, получающие патогенетическую терапию, распределяются следующим образом: 12 больных получают нусинерсен, 11 – рисдиплам, 8 пациентов получили генозаместительную терапию (препаратом онасемноген абепарвовек), из них 2 находятся на комбинированной терапии и получают после генозаместительной терапии нусинерсен. Рисдиплам – единственный неинвазивный препарат для патогенетической терапии СМА 5q с системным действием, эффективность и безопасность которого подтверждена в широкой популяции пациентов. Встраиваясь в матричную РНК, рисдиплам способствует синтезу полноценного белка SMN, что лежит в основе механизма действия препарата. За счет сохранения экзона 7 в транскрипте матричной РНК увеличивается количество полноразмерной матричной РНК SMN2, что приводит к стабильному увеличению синтеза белка SMN в центральной нервной системе (ЦНС) и периферических тканях. Представляем 2 клинических случая СМА – 2 детей из разных семей, родившихся в мае 2024 г.; в настоящее время они еще не достигли возраста 1 года, имеют разные фенотипы, но получают одинаковое лечение.

Клинический случай 1

Мальчик с диагнозом: «G12. СМА 5q. Доклиническая стадия». При неонатальном скрининге обнаружена делеция экзона 7 гена SMN1 в гомозиготном состоянии. В июне 2024 г. проведен анализ числа копий генов SMN: зарегистрированы 4 копии гена SMN2, копий гена SMN1 не обнаружено. Из анамнеза жизни: ребенок от 2-й беременности; у матери отягощенный соматический анамнез (хроническая артериальная гипертензия, гестационный сахарный диабет, ранее оперированная опухоль щитовидной железы (Т1N0M0)). Роды на 33-й неделе, физиологические, масса тела при рождении – 2320 г, длина тела – 45 см, оценка по шкале Апгар – 6/7 баллов. С первых минут жизни возникли дыхательные нарушения, в связи с чем в течение суток проводилась респираторная поддержка в отделении реанимации. С 24 мая по 6 июня 2024 г. ребенок находился в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей Перинатального центра «ДАР»; неонатальный скрининг проведен 29.05.2024, ретест на СМА выполнен 03.06.2024. В неврологическом статусе (в возрасте около 3 нед): сознание ясное, эмоциональные реакции сохранены, слуховое и зрительное сосредоточение определяется; очаговые симптомы и бульбарные нарушения; сухожильные рефлексы вызываются (умеренной выраженности или оживлены); не обнаружены признаки мышечной гипотонии, фибрилляции языка; сила мышц в руках и ногах – 4–5 баллов. В целом состояние пациента удовлетворительное, проявления заболевания (СМА 5q) отсутствуют (доклиническая стадия). Рисдиплам был назначен на период до 2-летнего возраста в дозе 0,20 мг/кг/сут. В декабре 2024 г. показатель по тесту детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у новорожденных (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP INTEND) составляет 60 баллов. Ребенок развивается в соответствии с возрастными нормами.

Клинический случай 2

Мальчик с диагнозом: «G12.0. СМА 5q, 1-й тип (болезнь Верднига–Гоффмана)». При генетическом исследовании выявлена делеция экзона 7 гена SMN1 в гомозиготном состоянии. В июне 2024 г. проведен анализ числа копий генов SMN методом мультиплексной полимеразной цепной реакции: зарегистрированы 2 копии экзонов 7–8 гена SMN2, копий гена SMN1 не обнаружено. Из анамнеза жизни: ребенок от 4-й беременности, 2-х родов на сроке 39 нед; масса тела при рождении – 4030 г, длина тела – 51 см. На 5-е сутки ребенок был выписан домой. Наблюдался с диагнозом: «Церебральная ишемия I степени, синдром мышечной гипотонии. Неонатальная анемия легкой степени. Первоначальная убыль массы тела, восстановленная». Проведено исследование на наличие экзона 7 гена SMN1 методом мультиплексной полимеразной цепной реакции: выявлена делеция экзона 7 гена SMN1 в гомозиготном состоянии, что ассоциировано с развитием СМА 5q. Титр AAV9 – 1:100 (положителен; вероятно, материнские антитела; в динамике результат отрицательный). В неврологическом статусе при первом осмотре выявлялись признаки мышечной гипотонии и фибрилляции языка. При осмотре в возрасте около 8 мес, в декабре 2024 г.: сознание ясное, эмоциональные реакции сохранены, улыбается, гулит, интересуется игрушками, берет и удерживает предмет, хорошо удерживает голову в вертикальном положении, переворачивается на бок самостоятельно. Реакция опоры на ноги кратковременна и быстро угасает. Бульбарные нарушения отсутствуют. Отмечаются фасцикуляции языка, мышечная гипотония, более выраженная в верхних конечностях. Сухожильные рефлексы с рук умеренной живости, коленные и ахилловы – не вызываются; оценка по CHOP INTEND составляет 58 баллов.

В обоих представленных случаях патогенетическая терапия препаратом рисдиплам (порошок для приготовления раствора для приема внутрь) началась в начале 2-го месяца жизни. Расчетная доза рисдиплама составила: до 2 мес – 0,15 мг/кг/сут, с 2 мес до 2 лет – 0,20 мг/кг/сут. Учитывая рост ребенка и изменение массы тела, расчет потребности в препарате в дальнейшем следует проводить с учетом вероятного физического набора массы тела. Переносимость лечения хорошая, нежелательные явления на фоне проводимой терапии рисдипламом не отмечены.

Полученные нами результаты коррелируют с данными исследования RAINBOWFISH, оценивавшего эффективность и безопасность препарата рисдиплам у пациентов с генетически подтвержденной и предсимптоматической СМА 5q. В данном исследовании большинство младенцев с 2 копиями гена SMN2 (7 (88 %) из 8 пациентов) к концу 12-го месяца лечения были способны сидеть без опоры в течение 30 с, 4 (50 %) могли самостоятельно стоять, и 1 (13 %) ребенок начинал ходить. Пациенты с 3 копиями SMN2 и более (n = 18) в большинстве случаев (n = 17 (94 %)) могли сидеть, 17 (94 %) пациентов могли самостоятельно стоять (из них 5 были способны стоять с опорой и 12 – самостоятельно), способность ходить сохранялась у 15 (83 %) детей (4 – с опорой, 11 – самостоятельно). У всех детей бульбарные, респираторные и речевые нарушения отсутствовали, они самостоятельно глотали, принимали пищу через рот, без зондовой поддержки. При этом без лечения пациенты с СМА 5q 1-го типа никогда не могут сидеть без опоры.

В представленных 2 клинических случаях у обоих детей бульбарные нарушения отсутствуют, они самостоятельно глотают, принимают пищу через рот, зондовое питание и респираторная поддержка им не требуются, и в настоящее время оба пациента могут длительно находиться в положении сидя. Первый ребенок с 4 копиями гена SMN2 хорошо развивается и скоро начнет самостоятельно ходить. У второго ребенка (с 2 копиями) есть минимальная опора на ноги, он сидит без опоры, и в целом его развитие оценивается как удовлетворительное.

Таким образом, оба ребенка, получающие лечение рисдипламом на досимптоматической стадии заболевания в течение почти 11 мес, смогли достичь способности сидеть без опоры (при этом пациент с 2 копиями гена SMN2 сидит без опоры более 5 с); первый пациент также может стоять и ходить с поддержкой. Оба ребенка достигли максимальных предварительных показателей по CHOP INTEND. У обоих детей сохраняются самостоятельное глотание и пероральное питание, и их когнитивные навыки соответствуют возрасту.

Клинический случай по применению неинвазивной патогенетической терапии СМА у пациентов, обнаруженных в рамках проведения ретроскрининга, представил заведующий психоневрологическим отделением ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, главный внештатный детский невролог Минздрава Краснодарского края Дмитрий Игоревич Гукосьян.

К сожалению, в настоящее время ретроскрининг проводится еще не в полном объеме. Возможно, при совершенствовании метода число больных СМА будет выше (среди больных детским церебральным параличом с атонически-астатическими формами, неуточненной миопатией и другими заболеваниями). В настоящее время в Краснодарском крае выявлено 88 детей с СМА 5q, из них СМА 5q 1-го типа – у 26 (30 %) детей, СМА 5q 2-го типа – у 29 (33 %), СМА 5q 3-го типа – у 18 (20 %), доклиническая СМА 5q – у 15 (17 %). Из 88 детей 87 (99 %) обеспечены лекарственным препаратом в регионе. Распределение патогенетической терапии таково: рисдиплам получают 44 (51 %) пациента, нусинерсен – 16 (18 %), генозаместительную терапию препаратом онасемноген абепарвовек – 27 (31 %). Пациенты получают нусинерсен в ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница», рисдиплам вводится амбулаторно, а наблюдение также проводится в ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница»; онасемноген абепарвовек пациенты получили в федеральных центрах и в дальнейшем также наблюдаются в ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница».

Представляем результаты неонатального скрининга, проводимого в Краснодарском крае в период с 1 января 2022 г. по 31 декабря 2024 г. Наш край был в пилотном проекте в 2022 г. Ежегодно неонатальный скрининг выявляет 7 пациентов с СМА 5q. Из 158 400 родившихся детей 157 220 (99 %) новорожденных прошли скрининг; выявлен 21 ребенок с положительным результатом исследования на гомозиготную делецию: 4 ребенка с 2 копиями гена SMN2, 9 детей с 3 копиями SMN2, 7 детей с 4 копиями SMN2, 1 ребенок с 5 копиями SMN2. Дети с 3, 4 и 5 копиями имеют досимптоматическую стадию заболевания. Расчетная заболеваемость – 1:7486, при этом 33 % составили дети с 4 копиями гена SMN2.

Клинический случай

Мальчик, 2013 г. р., 12 лет. Из анамнеза жизни: ребенок от 7-й беременности, протекавшей с гестозом, 3-х срочных родов, масса тела при рождении – 3200 г, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов. Удерживает голову самостоятельно с 4 мес, самостоятельно сел в 7–8 мес, самостоятельно пошел в 14 мес; в возрасте 1,5 года, со слов родителей, пережил стресс, после которого отмечен регресс двигательных и речевых навыков. В 4 года родители обратились к неврологу с жалобами на ходьбу на носочках и речевые нарушения, и ребенку был установлен диагноз: «Детский церебральный паралич, атонически-астатическая форма. Расстройство экспрессивной речи, общее недоразвитие речи I–II уровня. Когнитивные нарушения». В неврологическом статусе в возрасте 4 лет (по данным медицинской документации): сухожильные рефлексы оживлены (особенно с нижних конечностей), патологические рефлексы с нижних конечностей, снижение мышечного тонуса, формирующиеся контрактуры голеностопных суставов. Фразовая речь – с 4,5 года. В 2022 г. (в возрасте 9 лет) сохранялись жалобы на дистальную установку стоп, прогрессировала слабость нижних конечностей. Неврологом был установлен диагноз: «Cпастическая параплегия Штрюмпеля (?)». Магнитно-резонансная томография пояснично-крестцового отдела позвоночника от февраля 2022 г.: признаки спондилодисплазии, нарушение статики позвоночника. Биохимический анализ крови от января 2022 г. в норме, включая показатели лактатдегидрогеназы и креатинкиназы. С 2020 г. отмечалось прогрессирование дефекта осанки. В августе 2022 г. ребенок был направлен на генетическое обследование с предположением о СМА, и в октябре 2022 г. при генетическом обследовании была обнаружена гомозиготная делеция экзонов 7 и 8 гена SMN1; число копий гена SMN2 – 4. В январе 2023 г. у пациента сохранялись ходьба на носках, неустойчивая неуверенная походка, частые падения, нечеткость речи, снижение успеваемости в школе, поведенческие нарушения, агрессивность в школе. В неврологическом статусе: снижение мышечного тонуса и коленных рефлексов, тремор вытянутых пальцев рук, деформация стоп, походка с опорой на дистальные отделы стоп. Оценка по HFMSE – 49 баллов.

В апреле 2023 г. началась неинвазивная патогенетическая терапия препаратом рисдиплам. Через 5 мес патогенетической пероральной терапии, в сентябре 2023 г. (возраст мальчика – 10 лет), мать отметила значительное улучшение походки ребенка (стал значительно реже падать, травмироваться), мелкой моторики, навыка письма, произношения слов и четкости речи, а также его способность спускаться по ступенькам без помощи рук. Оценка по HFMSE составила 57 баллов, что соответствует приросту 8 (!) баллов спустя 5 мес от начала терапии. При наблюдении в динамике в январе и декабре 2024 г. оценка по HFMSE оставалась стабильной и составила 57 баллов. Со слов матери, походка ребенка становится все более уверенной, увеличивается сила верхних конечностей, отмечается улучшение школьной успеваемости.

Данный клинический случай демонстрирует значительную эффективность терапии рисдипламом.

Клинический случай по применению неинвазивной патогенетической терапии у пациента с болезнью Верднига–Гоффмана представила врач-невролог отделения патологии новорожденных и недоношенных детей ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, доцент кафедры неврологии с курсами психиатрии, клинической психологии и медицинской генетики Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», главный внештатный детский невролог Минздрава Республики Татарстан, к.м.н. Дина Вадимовна Айзатулина.

С 1 января 2023 г. в России была введена расширенная программа неонатального скрининга на 36 нозологий (ранее скрининг включал только 5 заболеваний), включающая и СМА 5q, что значительно улучшило диагностику этого заболевания. Финальный молекулярно-генетический анализ детей, попавших в группу риска, проводит ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».

За прошедший период (2 года 3 мес) неонатальный скрининг выявил в Республике Татарстан 5 пациентов с СМА 5q, из них в 3 случаях имело место рождение первого больного СМА 5q в семье, в 1 случае в семье уже был больной СМА 5q 1-го типа, и в 1 случае ребенок с СМА родился от близкородственного брака (родители – двоюродные брат и сестра; такие случаи редко встречаются в Республике Татарстан). Один результат скрининга был ложноположительным, ложноотрицательных результатов выявлено не было. Среди выявленных случаев 3 пациента получили генозаместительную терапию. В 1 случае, где в семье уже был больной СМА 5q 1-го типа, оба родителя являются носителем мутации, и во время беременности проводилась биопсия ворсин хориона, но мать отказалась от прерывания беременности.

В настоящее время в целом в Республике Татарстан выявлено 35 детей с диагнозом СМА 5q. Семь пациентов получили генозаместительную терапию препаратом онасемноген абепарвовек, из них 3 пациента были выявлены при неонатальном скрининге и получили лечение на досимптоматической стадии заболевания. Двадцать пациентов получают нусинерсен, из них 2 пациента получают препарат при помощи резервуара Оммайя. Восемь пациентов получают неинвазивную патогенетическую терапию (рисдиплам), из них 2 пациента выявлены при помощи неонатального скрининга и находятся на досимптоматической стадии заболевания.

Клинический случай 1

Мальчик, 2022 г. р. Родился до введения неонатального скрининга на СМА 5q. Второй ребенок в семье; старшая сестра здорова. Беременность протекала без особенностей. Роды на фоне слабости родовой деятельности, на сроке 40 нед, масса тела при рождении – 3115 г, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов. С рождения отмечалась слабость и вялость сосания. На 4-й день ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных с диагнозом: «Постнатальная пневмония средней степени тяжести, дыхательная недостаточность I степени. Перинатальное поражение ЦНС гипоксического генеза, синдром диффузной мышечной гипотонии». При проведении магнитно-резонансной томографии на 7-й день жизни выявлены мелкие кисты в области головки хвостатого ядра справа. Электронейромиография на 4-й день жизни: данные, указывающие на поражение на спинальном уровне, отсутствуют. Ребенок был выписан домой на 21-й день жизни, а через 18 дней вновь госпитализирован в педиатрическое отделение в связи с затруднением кормления и нарушением сосания. В неврологическом статусе в этом возрасте: грубая диффузная мышечная гипотония, сухожильные рефлексы с рук и ног не вызываются. Опора на ноги слабая, с подгибанием ног в коленных суставах. Кормление через зонд. Отмечаются дыхательные нарушения, проводится неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ). В связи с клиническими признаками заболевания в возрасте 1,5 мес выполнена генетическая диагностика: зарегистрированы 2 копии экзонов 7–8 гена SMN2 и отсутствие сигнала, соответствующего экзону 7 гена SMN1. Установлен диагноз: «G12.0. Детская СМА, 1-й тип». Проведено вентрикулоперитонеальное шунтирование (в 2,5 мес). Установлен назогастральный зонд. НИВЛ 24 ч/сут. После установления диагноза СМА 5q в возрасте 2 мес началась пероральная терапия. На тот момент неинвазивная терапия рисдипламом была разрешена с возраста 2 мес. В соответствии с инструкцией, доза рисдиплама зависит от возраста и массы тела: от 2 мес до 2 лет – 0,2 мг/кг/сут, в возрасте старше 2 лет при массе тела < 20 кг – 0,25 мг/кг, при массе тела > 20 кг – 5 мг. Максимальная рекомендованная доза рисдиплама составляет 5 мг при введении 1 раз в сутки. Доза для детей до 2 мес в настоящее время составляет 0,15 мг/кг (согласно инструкции по медицинскому применению рисдиплама).

На фоне пероральной терапии через 2 мес (в возрасте 4 мес) отмечены снижение длительности НИВЛ до 20 ч/сут и повышение оценки по CHOP INTEND от 2 (до начала лечения) до 6 баллов (прирост 4 балла). Ребенок стал вытягивать ручки и тянуться к игрушкам. Через год терапии оценка по CHOP INTEND достигла 32 баллов, длительность НИВЛ сократилась до 12 ч/сут. Несмотря на изначально отягощенный соматический фон, достигнуто значительное улучшение в двигательной сфере благодаря пероральной терапии рисдипламом, а также активной работе матери с ребенком.

Клинический случай 2

Мальчик, 2022 г. р. Ребенок от близкородственного брака (родители – двоюродные брат и сестра), от 1-й, нормально протекавшей беременности, родов на сроке 39 нед. Масса тела при рождении – 3944 г, оценка по шкале Апгар – 6/8 баллов. Дыхание после родов самостоятельное, выписан из роддома в срок. В возрасте 1 мес осмотрен неврологом, установлен диагноз: «Перинатальное поражение ЦНС, синдром диффузной мышечной гипотонии». Сухожильные рефлексы не вызывались. В связи с нарастанием вялости и отсутствием движений в конечностях (не поднимал руки и ноги) ребенок был экстренно госпитализирован. Электронейромиография: на момент исследования данных, указывающих на спинальный уровень поражения, не получено. Магнитно-резонансная томография пояснично-крестцового отдела спинного мозга от февраля 2023 г.: патологии не выявлено. В возрасте около 2 мес проведено генетическое исследование – анализ на СМА 5q: зарегистрированы 2 копии экзонов 7–8 гена SMN2 и отсутствие сигнала, соответствующего экзону 7 гена SMN1; таким образом, диагноз СМА 5q подтвержден. НИВЛ 24 ч/сут. После установления диагноза в возрасте 2 мес ребенок начал получать рисдиплам.

На фоне пероральной терапии через 2 мес (в возрасте 4 мес) отмечено незначительное улучшение в виде повышения оценки по CHOP INTEND от 2 (до начала лечения) до 4 баллов (прирост 2 балла). НИВЛ в течение 24 ч. Через год терапии оценка по CHOP INTEND достигла 18 баллов, продолжительность НИВЛ сократилось до 20 ч/сут. Менее высокий результат, полученный в данном клиническом случае, с большой вероятностью обусловлен недостаточно интенсивной реабилитацией.

Таким образом, огромное значение для прогноза имеет как постоянная работа родителей с ребенком (проведение реабилитационных мероприятий), так и наблюдение пациента мультидисциплинарной командой специалистов. Мультидисциплинарная команда специалистов, осуществляющих ведение пациента с СМА 5q, может состоять из невролога, специалиста по нервно-мышечным заболеваниям, эрготерапевта, физиотерапевта, ортопеда, пульмонолога, гастроэнтеролога, диетолога, эндокринолога, логопеда, психолога, реаниматолога, врача скорой медицинской помощи, терапевта (педиатра). Мультидисциплинарный подход должен применяться с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Лечащий врач (чаще всего невролог) обычно отвечает за координирование мультидисциплинарной команды. Не всем пациентам с СМА 5q требуется наблюдение всех членов мультисциплинарной команды. Консультации определенных специалистов из мультидисциплинарной команды проводятся в зависимости от стадии и тяжести заболевания.

Несмотря на введение неонатального скрининга, специалисты должны знать характерные симптомы СМА 5q, или так называемые красные флаги, чтобы не пропустить случаи СМА, не диагностированные на этапе неонатального скрининга (включая 3-й тип СМА):

• симметричная мышечная слабость с преобладанием в проксимальных отделах; как правило, преобладание слабости в ногах;
• фасцикуляции языка;
• чувствительность сохранена; наличие глубоких сухожильных рефлексов зависит от продолжительности заболевания и возраста дебюта симптомов;
• сколиоз, ограничение движений, требуется помощь при ходьбе или использование вспомогательных средств передвижения;
• отсутствие нарушений интеллекта или внимания;
• нарушение дыхания; диафрагмальное дыхание;
• нарушение глотания, трудности с приемом пищи.

В исследовании FIREFISH были получены данные по эффективности и безопасности рисдиплама у пациентов с СМА 5q 1-го типа за 5 лет. Исследование включало 2 части; в данном исследовании также принял участие Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю. Е. Вельтищева. Результаты исследования показали, что после 5 лет приема рисдиплама бессобытийная выживаемость у пациентов, получавших лечение, значительно превосходила таковую у детей с естественным течением заболевания. Через 5 лет лечения 91 % детей достигли показателя выживаемости, а 81 % – бессобытийной выживаемости. Медиана времени наступления летального исхода или постоянной НИВЛ в исследовании FIREFISH оценке не подлежала ввиду отсутствия данных событий.

Вместе с тем в исследовании PNCR у младенцев с диагностированной СМА 1-го типа и 2 копиями гена SMN2, которые не получали лечение, медиана времени наступления летального исхода или постоянной НИВЛ составила 10,5 (8,1–13,6) мес. Без лечения при СМА 5q 1-го типа неизбежен летальный исход в раннем возрасте.

Данные исследования FIREFISH показывают, что у большинства детей, получавших лечение рисдипламом на протяжении 5 лет, отмечалось приобретение и поддержание способности сидеть без поддержки: из 58 детей 36 (62 %) могли сидеть без поддержки > 5 с и 34 (59 %) могли сидеть > 30 с через 5 лет лечения. Некоторые дети на фоне терапии рисдипламом к 5 годам могли даже стоять без поддержки (4 (7 %) из 58). При этом больные СМА 5q 1-го типа без лечения никогда не смогут сидеть без поддержки. На фоне терапии рисдипламом через 5 лет полное пероральное кормление сохраняется в 80 % случаев. Сохранение перорального кормления имеет огромное значение для качества жизни семьи. У детей, получавших рисдиплам в течение 5 лет, отмечено устойчивое повышение оценки по CHOP INTEND, при этом она повышается даже при отсутствии активной реабилитации, однако в этих ситуациях (без активной реабилитации) ребенок не сможет достигнуть максимального уровня своих возможностей. У детей с СМА 5q 1-го типа, не получающих лечение, общая оценка по CHOP INTEND редко достигает 40 баллов. Однако дети с СМА 5q, получавшие рисдиплам, через 5 лет лечения достигли показателя ≥ 40 баллов в 80 % случаев и ≥ 50 баллов – в 62 % случаев. На протяжении 5 лет лечения значительно снижается количество госпитализаций, так как укрепляются дыхательные мышцы и реже возникают дыхательные осложнения. В 22 % случаев детям не потребовалась госпитализация после начала лечения рисдипламом. При этом в когорте с естественным течением заболевания все дети госпитализировались от 4,2 до 7,8 раза ежегодно.

Таким образом, диффузная мышечная гипотония может быть симптомов многих заболеваний. Важно в первую очередь исключить наследственные нервно-мышечные болезни (особенно учитывая, что они могут иметь специфическое лечение). Важно понимать, что у детей с перинатальным поражением ЦНС (с проявлениями мышечной гипотонии) имеется хотя бы минимальный положительный эффект лечения, и отсутствие эффекта в данных случаях требует пересмотра диагноза. Неонатальный скрининг позволяет выявить заболевание в досимптоматический период и добиться максимальных результатов лечения при проведении патогенетической терапии. Молекулярно-генетическая диагностика позволяет не тратить время на дополнительные исследования для исключения других заболеваний и быстрее начать патогенетическую терапию.

Клинический случай по применению неинвазивной патогенетической терапии при СМА 5q с поздним началом представила заведующая 2-м психоневрологическим отделением ГБУЗ МО «Научно-исследовательский клинический институт детства» Минздрава Московской области, к.м.н. Александра Анатольевна Смирнова.

По данным регистра пациентов с СМА 5q детского возраста, в Московской области наблюдаются 94 пациента, из них 33 пациента с СМА 5q 1-го типа, 36 – с СМА 5q 2-го типа, 14 – с СМА 5q 3-го типа, 11 пациентов находятся на доклинической стадии. В апреле 2025 г. был выявлен еще 1 пациент в возрасте 2 нед на доклинической стадии, таким образом, общее число пациентов – 95 (и 12 – на доклинической стадии). В 2023 г. было выявлено 12 пациентов (5 – при скрининге, из них 3 – на досимптоматической стадии; 7 – вне скрининга: СМА 5q 1-го типа – 3, СМА 5q 2-го типа – 2, СМА 5q 3-го типа – 2; из них 6 родились до введения скрининга и у 1 получен ложноотрицательный результат, а в дальнейшем диагностирована СМА 5q 1-го типа), в 2024 г. – 16 пациентов (12 – при скрининге, из них все бессимптомные; 4 – вне скрининга, у всех СМА 5q 2-го типа; все пациенты из других регионов). Таким образом, в 2024 г. отмечено значительное улучшение диагностики при помощи неонатального скрининга на досимптомной стадии заболевания. Однако в 3 из 12 случаев, выявленных на досимптомной стадии, начало терапии было отсрочено по настоянию родителей, и в итоге лечение началось уже после появления симптомов. Из 94 детей 32 получили онасемноген абепарвовек, 17 получают нусинерсен и 40 – рисдиплам.

Представляем 2 клинических случая.

Клинический случай 1

Пациентка М., 6 лет, диагноз: СМА 5q 2-го типа. Данные анамнеза: ребенок от 3-й беременности, протекавшей на фоне токсикоза в I триместре, от 2-х родов на сроке 37 нед путем экстренного кесарева сечения (преждевременное излитие околоплодных вод, двукратное обвитие пуповины вокруг шеи плода). Масса тела при рождении – 3300 г, длина тела – 49 см, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов. Выписана из роддома на 5-е сутки. Диагноз в неонатальном периоде: «Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Синдром угнетения ЦНС». Раннее развитие: удерживает голову с 3 мес, самостоятельно переворачивается с 4,5 мес, самостоятельно сидит с 8,5 мес, встает у опоры и ползает с 11 мес. Родители обратились к неврологу в связи с отсутствием у ребенка навыка самостоятельной ходьбы.

Электронейромиография от 16.01.2020 (возраст пациентки – 1 год 5 мес): при стимуляционной электромиографии моторных волокон рук и ног отмечены дефигурация и снижение амплитуд вызванных М-ответов при определении скорости проведения по локтевому нерву справа и значительное снижение (отсутствие) М-ответов с ног, преимущественно с малоберцовых нервов. Полученные данные не противоречат аксонально-демиелинизирующему поражению, преимущественно нижних конечностей. Магнитно-резонансная томография головного мозга от 23.01.2020: перивентрикулярная лейкопатия (вероятно, последствие гипоксически-ишемического поражения ЦНС), симметричное слабое диффузное повышение магнитно-резонансного сигнала от субкортикальных и глубоких отделов белого вещества головного мозга, обусловленное незрелостью мозговых структур, слабое расширение наружных и внутренних ликворных пространств.

Исследование наиболее частых мутаций при наследственной мотосенсорной нейропатии 2-го типа от июля 2020 г.: нарушений не выявлено. Поиск мутаций в 15 генах, ответственных за наследственную мотосенсорную нейропатию, от октября 2020 г.: нарушений не выявлено. В связи с отрицательными результатами генетического исследования на наследственную мотосенсорную невропатию проведена повторная электронейромиография (от декабря 2020 г., в 2 года 5 мес), которая выявила небольшие ритмичные потенциалы фасцикуляций, преимущественно в дистальных отделах. Полученные данные могут указывать на спинальный характер поражения. В возрасте 2 лет 7 мес (январь 2021 г.) молекулярно-генетическое исследование подтвердило диагноз СМА (выявлена делеция экзона 7 гена SMN1 в гомозиготном состоянии; количество копий гена SMN2 – 3). С июня 2021 г. ребенок получает рисдиплам. На момент начала лечения в возрасте 2 года 11 мес девочка переворачивается, сидит без опоры, встает на четвереньки, но ползает только по-пластунски. Навык ползания на четвереньках, а также вставания у опоры к этому времени был утрачен.

Через 3 мес от начала терапии в возрасте 3 года 3 мес девочка начала ползать на четвереньках, а также делать первые шаги с поддержкой за руку (паттерн ходьбы достаточно грубо нарушен). Через 11 мес от начала лечения она стоит самостоятельно (до 1 мин). Через 2 года 4 мес от начала лечения (в возрасте 5 лет) девочка уверенно ходит с опорой для ходьбы, паттерн ходьбы улучшился, при ходьбе появилось сгибание в тазобедренных суставах. Через 3 года 8 мес от начала лечения девочка с СМА 2-го типа, ранее никогда не ходившая самостоятельно, ходит без поддержки.

Клинический случай 2

Пациентка А., 4 года, диагноз: СМА 5q 3-го типа. Данные анамнеза: ребенок от преждевременных родов на сроке 35 нед, масса тела при рождении – 2320 г, длина тела – 49 см, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов. Навык самостоятельной ходьбы сформирован к 12 мес. С 1 года 5 мес начались частые падения, изменилась походка. При осмотре неврологом заподозрено нервно-мышечное заболевание. Молекулярно-генетическое исследование подтвердило диагноз СМА (выявлена делеция экзона 7 гена SMN1 в гомозиготном состоянии; количество копий гена SMN2 – 3). На основании клинической картины и данных обследования установлен диагноз: «G12.1. СМА 5q, 3-й тип (ДНК-подтвержденный)». С января 2023 г. ребенок получает рисдиплам. Терапия началась в возрасте 1 года 9 мес. На момент инициации терапии девочка передвигалась уже с большим трудом, не прыгала, не бегала, не поднималась по лестнице. Через 3 мес от начала терапии (в возрасте 2 года 3 мес) она начала подниматься по лестнице с опорой с 2 сторон, начал формироваться навык прыжков. Через 2 года после начала терапии в возрасте 4 лет девочка самостоятельно (без опоры) поднимается по лестнице, может приседать и вставать из этого положения. На фоне терапии отмечается положительная динамика по HFMSE: по сравнению с оценкой в апреле 2024 г. (за 1 год) общий балл увеличился с 48 до 51. Оценка по RULM составляет 33 балла.

Данные реальной клинической практики коррелируют с данными клинических исследований, в частности исследования SUNFISH, оценивающего эффективность и безопасность препарата рисдиплам у детей, подростков и взрослых с дебютом СМА 5q в более позднем возрасте. Ценность этого исследования состоит в том, что в нем анализировались данные за 4 года наблюдения. В исследование были включены в том числе пациенты из России.

По данным исследования SUNFISH, динамика двигательных функций через год терапии рисдипламом демонстрирует значительное улучшение по шкале MFM-32 (32-item Motor Function Measure). Улучшение, достигнутое в течение первых 12 мес по сравнению с показателем до начала лечения, сохранялось на стабильном уровне в течение дальнейших 48 мес лечения. В когорте пациентов в возрасте 6–30 лет с естественным течением заболевания отмечалось снижение показателя по шкале MFM-32 на –2,66 балла за 24 мес.

Динамика двигательных функций по RULM, который оценивает функцию верхних конечностей, также демонстрирует значительное улучшение. Улучшение, достигнутое в течение 24 мес по сравнению с показателем до начала лечения, сохранялось в течение 48 мес лечения. В группе плацебо изменений показателя по RULM за этот период фактически не было. Также проводилась оценка по модулю SMAIS-ULM, который позволяет оценить сложность или простоту ухода за пациентом. Пациенты или лица, осуществляющие уход, сообщили о стабилизации или постоянном улучшении динамики по модулю SMAIS-ULM при лечении рисдипламом в течение 48 мес по сравнению с уровнем на этапе включения. У пациентов, не получающих терапию, положительная динамика отсутствовала. Общая частота нежелательных явлений в исследовании SUNFISH значительно снизилась на 100 пациенто-лет за 48 мес лечения: в 1-й части SUNFISH – в 3 раза, во 2-й части SUNFISH – в 2 раза. Таким образом, рисдиплам продемонстрировал эффективность и безопасность не только в клинических исследованиях, но и в реальной клинической практике.

При наличии симптомов СМА 5q или миодистрофии Дюшенна для проведения молекулярно-генетической диагностики можно направить заявку по телефону горячей линии: 8-800-100-17-35.

Материал подготовлен О.А. Пылаевой.

References

Supplementary files