Epilepsy and attention-deficit/hyperactivity disorder. Problems of antiepileptic therapy

Full Text

Введение

Эпилепсия и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) часто сочетаются, особенно у детей. Оба состояния имеют пересекающиеся симптомы, оказывая однонаправленное негативное воздействие на когнитивное и социальное функционирование, при этом препараты для лечения одного состояния могут ухудшать течение другого.

Один из недавних метаанализов (63 исследования; 1 073 188 пациентов, из них 172 206 – с эпилепсией и 900 982 – с СДВГ, из 17 стран) показал высокую распространенность СДВГ при эпилепсии в мировой популяции – 22,3 % (95 % доверительный интервал 20,3–24,4 %), а также высокую распространенность эпилепсии при СДВГ – 3,4 % (95 % доверительный интервал 2,53–4,21 %) [42]. Для сравнения: средние общепопуляционные показатели распространенности СДВГ и эпилепсии в мире значительно меньше. Так, эпилепсией страдают около 0,7 % популяции (на 2021 г.), а СДВГ – 2,2 % (от 0,1 % в Ираке до 8,1 % в США, по данным Всемирной организации здравоохранения на 2017 г.) [1, 4, 15, 18].

Из крупных популяционных исследований отдельного упоминания заслуживает общенациональное когортное исследование среди 1,9 млн шведов (родившихся с 1987 по 2006 г.), которое, помимо повышенного (в 3,5 раза) риска развития СДВГ при эпилепсии, показало роль наследственного фактора. Так, риск развития СДВГ был на 85 % выше, если у матери пациента имелась эпилепсия, на 64 % выше – если эпилепсией страдал отец и на 56 % выше – если эпилепсией болели родные братья или сестры. Таким образом, генетика может объяснить до 40 % вариативности фенотипической корреляции между эпилепсией и СДВГ [11].

Поиск пересекающихся геномных локусов риска (распространенных однонуклеотидных полиморфизмов), которые достоверно (p < 0,05) чаще встречаются при обоих заболеваниях, выявил несколько общих локусов (rs13290882, rs6448744). Но это не позволяет объяснить большинство случаев одновременного сосуществования СДВГ и эпилепсии [13, 21].

Представляет интерес сообщение о выявленной мутации в генах синаптической сборки и SLCO5A1, которая может лежать в основе как симптомов импульсивности (симптом, характерный для СДВГ и биполярного аффективного расстройства), так и приступов при юношеской миоклонической эпилепсии [34].

Бремя двух заболеваний оказывает значительное влияние на показатели школьной успеваемости. Так, в общенациональном Датском когортном исследовании у детей, родившихся в 1997–2009 гг. (582 840 детей, из которых 4659 (0,8 %) – дети с эпилепсией), программа школьного тестирования (2010–2019 гг.) показала существенное отличие в успеваемости. Если средняя успеваемость у детей была 56,7 балла, у детей с эпилепсией – 48,2 балла, а сочетание эпилепсии и СДВГ снижало школьную успеваемость до 40,93 балла [15].

В связи с высокой частотой и значимостью сочетания СДВГ и эпилепсии педиатрическая комиссия Международной противоэпилептической лиги (International League Against Epilepsy, ILAE) разработала научно обоснованные рекомендации по скринингу, диагностике и лечению детей с коморбидной эпилепсией и СДВГ. Консенсусный документ ILAE [9] отмечает, что частота СДВГ при эпилепсии в 2,5–5,5 раза выше, чем у здоровых детей. Сочетание эпилепсии с СДВГ имеет отличия от монодиагноза. При СДВГ с эпилепсией преобладают нарушения внимания, а симптомы СДВГ часто предшествуют началу приступов. Документ ILAE отмечает значительное негативное влияние СДВГ на пациентов с эпилепсией, которое проявляется неуспеваемостью в учебе и профессиональной деятельности, депрессией и тревогой.

Консенсусный документ выделил некоторые установленные факты у детей с эпилепсией и СДВГ:

1. При эпилепсии отсутствуют различия по частоте СДВГ между мальчиками и девочками (при отсутствии эпилепсии СДВГ встречается у мальчиков в 3–7 раз чаще). Уровень доказательности – А.
2. Применение вальпроата во время беременности связано с развитием невнимательности и гиперактивности у детей старше 3 лет (1 исследование I класса, уровень доказательности – А, в сравнении с карбамазепином, ламотриджином и фенитоином).
3. Дети с эпилепсией и сопутствующими нарушениями интеллекта и развития имеют повышенный риск развития СДВГ (уровень доказательности – А).
4. Высокая частота эпилептических приступов и плохой контроль над ними повышают риск развития СДВГ (уровень доказательности – В).

Исследования I и II класса последовательно отмечают высокую распространенность СДВГ у детей с интеллектуальными нарушениями. Например, в исследовании 85 детей с эпилепсией было показано, что у детей с нормальным когнитивным развитием СДВГ встречался только в 20 % случаев, в то время как у детей с задержкой когнитивного развития – в 59 % случаев.

Документ отметил противоречивые данные в отношении связи СДВГ с возрастом начала приступов и типом эпилептических приступов. Уровень рекомендации – мнение экспертов.

Диагностика синдрома дефицита внимания и гиперактивности

В отношении диагностики педиатрический консенсус ILAE выносит следующие положения с уровнем рекомендации «мнение экспертов», исключая опросник «Сильные стороны и трудности» (Strengths and Difficulties Questionnaire, SDQ) (с уровнем рекомендации B) [9]:

1. Полученные данные подтверждают способность опросника SDQ (см. приложение 1) прогнозировать диагноз СДВГ у детей с эпилепсией (рекомендация уровня B).
2. Проводить скрининг на СДВГ всех детей с эпилепсией с 6 лет или сразу после установления диагноза эпилепсии и повторять его ежегодно.
3. Проводить переоценку функции внимания после любого изменения противоэпилептической терапии.
4. Скрининг/оценку не следует проводить в течение 48 ч после приступа.
5. Лучше иметь ложноположительный диагноз (СДВГ), чем ложноотрицательный.
6. В диагностике должны участвовать врачи, прошедшие обучение по СДВГ.
7. Дифференциальный диагноз между СДВГ и абсансной эпилепсией должен основываться на анамнезе и данных электроэнцефалографии (ЭЭГ) с гипервентиляцией¹.

Детям с эпилепсией, испытывающим трудности в школе, настоятельно рекомендуется проводить когнитивное тестирование.

Детям с эпилепсией следует регулярно выполнять тщательный скрининг на тревожность и депрессию, а также задавать вопросы о качестве сна, особенно если они невнимательны и испытывают трудности с учебой.

Опросник SDQ предназначен для первичного скрининга, оценки общего психического состояния и выявления широкого спектра психопатологий (в том числе СДВГ, тревожных и депрессивных расстройств). Для подростков (10–17 лет) разработана адаптированная и валидированная в Российской Федерации версия, в которой вопросы подстроены под самостоятельное заполнение опросника ребенком и исключены вопросы 7 и 10 как недостоверные при самостоятельном заполнении подростками [2].

Существуют и более специфичные шкалы для диагностики СДВГ, например детский опросник ADHD Rating Scale (опросник, ориентированный на американскую классификацию DSM IV или V) для заполнения родителями и рекомендованный Всемирной организацией здравоохранения опросник для взрослых ASRS (The Adult ADHD Self-Report Scale). Опросы можно пройти онлайн на различных сайтах (см. приложение 2).

Клинические признаки и симптомы синдрома дефицита внимания и гиперактивности

Документ ILAE опирается на критерии DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5^th edition – Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е издание). Согласно критериям DSM-5, СДВГ классифицируется как расстройство развития нервной системы, которое должно приводить к нарушениям как минимум в 2 различных сферах, влиять на личную, социальную, академическую и/или профессиональную деятельность и не быть связано с другими расстройствами. Выделяют смешанную форму, а также формы с преобладанием дефицита внимания или преобладанием гиперактивности.

Чтобы пациент соответствовал критериям СДВГ, необходимо, чтобы как минимум 6 симптомов сохранялись у него в течение как минимум 6 мес (у взрослых достаточно 5 симптомов).

К симптомам дефицита внимания относят невнимательность к деталям, трудности с концентрацией внимания, отстраненность в разговоре, неспособность доводить дело до конца, трудности с организацией/неорганизованность, потерю предметов и забывчивость в повседневной жизни, избегание занятий, требующих концентрации внимания.

К симптомам гиперактивности относят суетливость, частое неподходящее покидание своего места, чрезмерную активность, неспособность заниматься спокойными видами досуга, дискомфорт при сидении на месте, чрезмерную разговорчивость, поспешные ответы, трудности с ожиданием своей очереди или навязчивость [19].

Электроэнцефалография в диагностике СДВГ. ЭЭГ в настоящее время не является отдельным диагностическим инструментом для выявления СДВГ, но активно исследуется с целью выявления объективных биомаркеров и понимания нейрофизиологической гетерогенности при СДВГ. Клинический диагноз СДВГ по-прежнему устанавливается на основании структурированных интервью и поведенческих оценок, поскольку результаты ЭЭГ недостаточно специфичны или чувствительны для рутинного использования в диагностике [14, 23, 36].

Исследования результатов ЭЭГ показывают наличие при СДВГ нетипичных паттернов в состоянии покоя, таких как повышенная мощность тета-ритма, повышенное соотношение тета- и бета-ритмов, а также измененная альфа- и бета-активность; при этом наблюдаются некоторые возрастные изменения данных показателей. Дифференциация подтипов и выявление новых подгрупп на основе результатов ЭЭГ (например, с высокой мощностью альфа-ритма) еще больше подчеркивают нейрофизиологическую гетерогенность СДВГ и риск ошибочного диагноза, особенно в случаях с пересекающимися симптомами, такими как депрессия [2, 13, 29, 31].

В настоящее время активно развивается применение искусственного интеллекта в диагностике СДВГ по данным ЭЭГ. Пилотные исследования показывают диагностическую точность > 80–90 % по таким машинным моделям, как AM-FDCNN, CatBoost, SVM и Deep CNN [6].

Программа «Случайный лес» (Random Forest) показала 88,6 % точность при участии 856 пациентов [30].

Программа ADHD/CD-NET предлагается для дифференциальной диагностики пациентов с СДВГ и их отличения от пациентов с расстройствами поведения (проявления в виде агрессии по отношению к людям и животным, воровство, нарушение правил и порча имущества), а также для выявления пациентов с сочетанием расстройств поведения и СДВГ (до 30 % пациентов с СДВГ) [24].

Подходы к машинному обучению, включающие комбинации спектральных, связных и сложных признаков, показали многообещающую точность классификации, но этим моделям не хватает надежной внешней проверки и стандартизации для клинического применения.

Эпилептические синдромы с повышенной частотой развития СДВГ. При ряде эпилептических синдромов, по данным некоторых исследований, распространенность СДВГ может быть выше 50 %. К таким формам эпилепсии относятся эпилепсия с миоклонией век, эпилептическая энцефалопатия и энцефалопатия развития со спайк-волновой активацией во сне, возрастзависимая эпилепсия с центрально-темпоральными спайками (роландическая) и некоторые другие формы эпилепсии [8, 10, 29].

Таким образом, высокий риск СДВГ отмечается у детей с эпилептическими синдромами, сопровождающимися спайк-волновой активностью, по морфологии соответствующей роландическим спайкам, или доброкачественным эпилептиформным разрядам детства с активацией во сне, которая может приводить к выраженным когнитивным нарушениям (включая регресс речи), снижению интеллекта и поведенческим расстройствам. Лежащий в основе механизм связан с нарушением синаптической пластичности и ремоделированием нейронных сетей в период развития [35].

У детей без эпилепсии, но с роландическими спайками по данным ЭЭГ нередко отмечаются когнитивные нарушения по типу дефицита внимания. Так, у 26 детей (4–10 лет) без эпилепсии, но с субклинической эпилептиформной активностью по типу роландических спайков (без медикаментозного лечения, сразу после установления диагноза) были выявлены статистически значимо (р < 0,002) более низкие показатели коэффициента интеллекта и других когнитивных функций (коэффициент производительности, скорость обработки данных, скорость зрительного восприятия, общее зрительное восприятие, зрительно-моторная интеграция, рабочая память и др.) по сравнению с 31 здоровым ребенком [28].

Терапия синдрома дефицита внимания и гиперактивности

После исключения данных по запрещенным в России препаратам (метилфенидат и амфетамины) адаптированную позицию консенсусного документа ILAE в отношении терапии СДВГ можно сокращенно изложить следующим образом [9]:

1. Вальпроат может усиливать дефицит внимания при детской абсансной эпилепсии (уровень доказательности – А). В 2 сравнительных исследованиях I класса получены убедительные доказательства того, что вальпроаты в сравнении с ламотриджином и этосуксимидом ухудшают внимание в этой популяции.
2. Политерапия эпилепсии чаще, чем монотерапия, связана с нарушениями поведения (уровень доказательности – С). Ряд исследований сообщают о том, что у пациентов с центрально-темпоральными спайками при СДВГ существует большая вероятность социальных проблем, агрессивного поведения, нарушения внимания, тревожных и депрессивных расстройств. Есть данные низкого уровня доказательности, что эпилептические приступы имеют большее значение, чем выбор препарата, и, с другой стороны, данные о том, что ряд препаратов (например, фенобарбитал и топирамат) могут быть связаны с ухудшением поведения.
3. Ограниченные данные свидетельствуют, что атомоксетин хорошо переносится детьми с эпилепсией (уровень доказательности – С). Частота обострения эпилептических приступов у детей с эпилепсией на фоне приема атомоксетина составляет 7–9 %, однако данные не настолько велики, чтобы сделать окончательные выводы. Опубликовано только 1 исследование, которое задокументировало переносимость атомоксетина в популяции пациентов с эпилепсией и СДВГ, и оно продемонстрировало частоту обострений на уровне 7 %. Данные производителя показывают, что частота эпилептических приступов у пациентов с СДВГ, получавших атомоксетин, не превышает таковую у пациентов с СДВГ без атомоксетина. Однако данные не выделяют пациентов с эпилепсией и СДВГ. В отношении эффективности атомоксетина у детей с эпилепсией и СДВГ опубликовано 2 исследования III класса и 1 исследование IV класса, в которых у 59 и 82 % пациентов сообщалось о полученной пользе от атомоксетина, а в оставшемся исследовании 37 % пациентов продолжили терапию, однако эффективность в нем не оценивалась. Таким образом, атомоксетин имеет уровень рекомендации С для терапии пациентов с эпилепсией и СДВГ. Необходимы исследования I класса [9].

Несмотря на то что атомоксетин получил от ILAE уровень C за ограниченные доказательства его переносимости при эпилепсии, американское руководство по ведению пациентов с эпилепсией и СДВГ рекомендует перед началом приема атомоксетина убедиться, что приступы хорошо контролируются, и проводить тщательное наблюдение за пациентом с регулярным контролем для выявления любых побочных эффектов [18].

4. Необходим мультидисциплинарный подход для ведения подростков и взрослых с СДВГ (уровень рекомендации – мнение экспертов).

Известно, что примерно 2/3 симптомов СДВГ у детей сохраняются во взрослом состоянии. СДВГ часто ассоциируется с развитием зависимостей, аффективных расстройств. Особенно критичным является подростковый период, во время которого могут усугубиться проблемы социальных взаимоотношений, ухудшиться академическая успеваемость и возникать поведение, связанное с риском. В этот период пациенты склонны прекращать прием препаратов для лечения СДВГ (атомоксетин) и не обращаться за медицинской помощью при симптомах данного расстройства [12].

Поведенческая терапия. Рекомендации Американской педиатрической академии по ведению пациентов с СДВГ включают комбинации поведенческой терапии и медикаментозного лечения. Для детей дошкольного возраста (4–5 лет) с СДВГ используется только поведенческая терапия, поскольку ни один препарат не доказал свою эффективность в снижении симптомов СДВГ у детей дошкольного возраста. Для детей с СДВГ рекомендована терапия, направленная на обучение родителей. Существуют методики игровой и разговорной терапии для детей с СДВГ [5].

Советы для родителей по управлению поведением детей:

1. Создавайте рутину (повседневные привычки). Для реализации задач, которые нужно выполнять каждый день, старайтесь придерживаться одного и того же распорядка изо дня в день, от пробуждения до отхода ко сну.
2. Наводите порядок. Поощряйте ребенка за то, что он каждый день кладет школьные принадлежности, одежду и игрушки в одно и то же место, чтобы он с меньшей вероятностью их терял.
3. Управляйте отвлекающими факторами. Выключайте телевизор и социальные сети, ограничьте шум и обеспечьте ребенку чистое рабочее место, когда он делает домашнее задание. Некоторые дети с СДВГ хорошо усваивают материал, если двигаются или слушают фоновую музыку. Наблюдайте за ребенком и смотрите, что ему подходит.
4. Ограничивайте выбор. Чтобы помочь ребенку не чувствовать себя подавленным или перевозбужденным, предлагайте ему на выбор всего несколько вариантов. Например, предложите ребенку сделать выбор между 2 видами одежды, 2 блюдами, 2 игрушками.
5. Говорите с ребенком четко и ясно. Дайте ребенку понять, что вы его слушаете, описав то, что вы услышали. Используйте четкие, краткие инструкции, когда ребенку нужно что-то сделать.
6. Помогите своему ребенку планировать. Разбивайте сложные задачи на более простые и короткие этапы. При выполнении длительных задач раннее начало и перерывы могут помочь снизить уровень стресса.
7. Ставьте цели и поощряйте их достижение похвалой или наградами. Используйте таблицу для записи целей и отслеживания положительного поведения, а затем дайте ребенку понять, что он хорошо справился, похвалив его или поощрив другими способами. Убедитесь, что цели реалистичны – важны даже небольшие шаги.
8. Дисциплинируйте эффективно. Вместо ругани, криков или шлепков используйте эффективные указания, тайм-ауты или лишение привилегий в качестве последствий неподобающего поведения.
9. Создавайте позитивные возможности. Дети с СДВГ могут испытывать стресс в определенных ситуациях. Выявление и поощрение того, что хорошо получается у вашего ребенка, будь то учеба, спорт, искусство, музыка или игры, может помочь создать положительный опыт.
10. Ведите здоровый образ жизни. Полноценное питание, высокая физическая активность и достаточное количество сна важны – они могут помочь предотвратить ухудшение симптомов СДВГ.

Взрослым пациентам американское руководство также рекомендует применение психотерапии и, в частности, когнитивно-поведенческой терапии, несмотря на то что медикаментозное лечение СДВГ более эффективно. Психотерапия может применяться в сочетании с медикаментозным лечением или вместо него [18].

Побочные эффекты и негативное влияние антиэпилептических препаратов (АЭП) на СДВГ. Опубликовано несколько систематических обзоров, посвященных выбору АЭП у пациентов с эпилепсией и СДВГ. Итальянский обзор [41] однозначно выделяет 3 препарата, назначения которых следует избегать при СДВГ: фенобарбитал, вальпроевая кислота и топирамат. Фенитоин, перампанел, этосуксимид и зонисамид также попали в список препаратов с доказанным негативным влиянием на поведение, применение которых при эпилепсии в сочетании с СДВГ должно быть ограничено. Возможен дозозависимый риск повышения агрессии при приеме перампанела [41]. Израильский обзор [40] добавляет в эту линейку леветирацетам: имеющиеся данные противоречивы, хотя и указывают на то, что следует соблюдать осторожность из-за возможной связи препарата с возникновением агрессии. Обзор напоминает, что следует учитывать контекст исследований, например интерпретация поведенческих данных по вигабатрину искажена, поскольку первичная этиология у большинства детей в исследованиях связана с поведенческими нарушениями.

В американском руководстве для неврологов по ведению пациентов с СДВГ и эпилепсией [18] этот список широк и однозначен: «По возможности старайтесь избегать приема леветирацетама, перампанела, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, вальпроевой кислоты и зонисамида». В исследовании C. Meschede и соавт. (2020) [26] применение топирамата и зонисамида у пациентов с эпилепсией вызывало ухудшение когнитивных функций (у 47 и 32 % соответственно), а отмена – улучшение (у 39 и 38 %). Разница между препаратами статистически незначима. Исполнительные когнитивные функции (связанные с рабочей памятью) оценивались по тестам Epitrack. Прием зонисамида или топирамата в 900 раз достоверней, чем нулевая гипотеза, ухудшал исполнительные функции, а эффект отмены в 400 раз достоверней, чем нулевая гипотеза, улучшал данные параметры (n = 73).

Согласно 2 другим новым обзорам [16, 38], при приеме АЭП необходима настороженность в отношении следующих побочных эффектов:

• леветирацетам, перампанел, бриварацетам, топирамат, зонисамид – психоповеденческие побочные эффекты (агрессия, враждебность, раздражительность);
• топирамат, зонисамид, карбамазепин – речевые и когнитивные нарушения;
• окскарбазепин, лакосамид – изменения визуального восприятия.

Таким образом, существуют сложности в выборе АЭП у пациентов с СДВГ, и рекомендация ILAE проводить повторную оценку когнитивных функций и поведения при смене противоэпилептической терапии представляется обоснованной. При лечении возрастзависимых форм эпилепсии у детей с СДВГ следует избегать политерапии и применения препаратов с выраженным негативным влиянием на когнитивные функции и поведение.

Возможности сультиама у пациентов с эпилепсией и СДВГ. Препарат сультиам в России имеет уникальные для АЭП зарегистрированные показания «коррекция гиперкинетического поведения и коррекция поведенческих расстройств при эпилепсии», что позволяет врачам легально применять его в этой группе пациентов. Далее представлен обзор ряда исследований и клинических случаев.

В английском исследовании [19] у 37 детей, страдающих эпилепсией, с непрогрессирующим поражением головного мозга продемонстрировано заметное улучшение гиперкинетического поведения в 89 % случаев при применении сультиама в моно- или комбинированной терапии.

В австралийском наблюдательном исследовании [22] из 18 детей с эпилепсией и гиперкинетическим синдромом у 14 было отмечено уменьшение числа и тяжести приступов, а у 12 – значительное улучшение поведения при добавлении сультиама в дозе 10–15 мг/кг/сут к текущей терапии. В исследовании участвовали дети в возрасте 5–10 лет, длительность течения заболевания – от 4 лет. Только у 3 детей развился побочный эффект в виде гиперпноэ, который не потребовал отмены препарата и не повлиял на обычную активность.

В перекрестном рандомизированном плацебоконтролируемом сравнительном исследовании [27] у пациентов с когнитивными нарушениями, гиперактивностью, агрессией и не страдающих эпилепсией назначение сультиама было статистически значимо (p = 0,003) эффективней, чем плацебо, в отношении улучшения поведения. Критерии включения в исследование: наиболее беспокойные пациенты клиники по данным опроса медицинского персонала, из них наиболее труднокурабельными были 45 пациентов: 25 – с эпилепсией в анамнезе, 20 – без эпилепсии. Возраст пациентов – 6,8–37,8 года. Любая психотропная терапия, исключая АЭП, была отменена. Через 4 нед (отмывочный период) назначали плацебо, оставляли пациентов без терапии или добавляли сультиам (300 мг при массе тела < 40 кг или 600 мг при массе тела > 40 кг). Через 6 нед терапии проводилось обратное переключение на каждый вид терапии. Оценку выполняли по шкале девиантного поведения Хантера и Стивенсона из 48 пунктов (включает, например, кусание или царапанье). Действие сультиама на поведение не было связано со снижением частоты приступов (снижение приступов было отмечено только у 1 из 25 пациентов с эпилепсией). Большинство пациентов принимали участие в более раннем исследовании перициазина и хлорпромазина и не показали улучшения (в отношении поведения); это говорит о том, что сультиам может быть эффективен в тех случаях, когда другие методы лечения не помогли.

В другом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании [7] терапия сультиамом у 34 пациентов с когнитивными нарушениями, гиперактивностью и агрессией (возраст 6–24 года, доза до 15 мг/кг/сут) через 14 нед имела статистически значимое преимущество перед плацебо по уменьшению агрессии и гиперактивного поведения.

Отдельного упоминания заслуживают формы эпилепсии с роландическими спайками на электроэнцефалограмме со спайк-волновой активацией во сне (эпилептическая энцефалопатия и энцефалопатия развития со спайк-волновой активацией во сне, возрастзависимая эпилепсия с центрально-темпоральными спайками). С одной стороны, у этих пациентов частота СДВГ и когнитивных нарушений выше, чем в среднем при эпилепсии, и достигает 50–60 %, а с другой – сультиам хорошо зарекомендовал себя именно при формах эпилепсии с роландическими спайками на электроэнцефалограмме и состояниях со спайк-волновой активацией во сне.

Так, в исследовании Y. Topçu и соавт. (2021) [39] у пациентов со спайк-волновой активацией во сне (n = 39) в возрасте от 1,5 до 16 лет и нарушениями поведения (гиперактивность, тревожность, драчливость, онихофагия, трихотилломания, воровство, ложь, социофобия, энкопрез) переключение с других АЭП на сультиам приводило к значительному восстановлению нейрокогнитивных и поведенческих функций, а также к улучшению успеваемости в школе (p < 0,001). Сультиам добавлялся в дозе 5–30 мг/кг/сут, средний курс составлял 32,5 ± 13,7 мес. После добавления сультиама препараты отменяли через 3,6 ± 2,6 мес. Только у 2 пациентов возникли побочные эффекты в виде снижения массы тела, аппетита и усиления агрессии.

В исследовании S. Kanmaz и соавт. (2021) [20] у 29 детей со спайк-волновой активацией во сне (в том числе с синдромом Ландау–Клеффнера, со структурной и инфекционной этологией заболевания) добавление сультиама приводило к улучшению когнитивных и поведенческих функций независимо от ответа по данным ЭЭГ.

В двойном слепом многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании HEAD [25] у 120 пациентов с возрастзависимой эпилепсией с центрально-темпоральными спайками леветирацетам не отличался по эффективности от сультиама, но необходимость в отмене леветирацетама возникала статистически значимо чаще, чем отмена сультиама (42,9 % против 13,6 %; р = 0,030; 95 % доверительный интервал 0,041–0,049). Основной причиной отмены леветирацетама было появление поведенческих нарушений, а у сультиама таких побочных эффектов не было зафиксировано. Терапевтическая доза сультиама в исследовании составляла 6 мг/кг/сут.

В публикации U. Stephani и соавт. (2006) [37] у 21 ребенка (средний возраст – 7,7 года; средний коэффициент интеллекта – 98,3) с СДВГ и роландическими спайками по данным ЭЭГ без эпилептических приступов сультиам улучшал процесс запоминания, устойчивое и избирательное внимание. Через год терапии сультиамом пациентам требовалось значительно (р < 0,05) меньше повторений для немедленного запоминания 10 слов из учебной задачи при значительно меньшей частоте ошибок в тестовых заданиях простого (р < 0,05) и сложного (р < 0,001) выбора.

У пациентов с СДВГ и эпилепсией, особенно при ее доброкачественных формах, таких как возрастзависимая эпилепсия с центрально-темпоральными спайками, важен выбор наиболее хорошо переносимых АЭП. Метаанализ W. Cheng и соавт. (2022) [12], выполненный по критериям кокрейновского и других руководств и включивший 19 слепых рандомизированных сравнительных и плацебоконтролируемых клинических исследований (уровень доказательности – А), показал, что сультиам при возрастзависимой эпилепсии имеет наименьшее число побочных эффектов в прямом сравнении с леветирацетамом и опосредованном – с карбамазепином, окскарбазепином и вальпроевой кислотой, при сопоставимом терапевтическом эффекте.

Таким образом, сультиам является эффективным и хорошо переносимым препаратом, подходящим для терапии у пациентов с эпилепсией и СДВГ. Сультиам рекомендован как препарат первой линии терапии в Германии, Австрии и Швейцарии у пациентов с эпилептиформной активностью по типу роландических спайков, включая эпилептические энцефалопатии со спайк-волновой активацией во сне (Steinhoff B, Bast T., 2019, 2020)².

Однако следует учитывать, что контроль эпилептических приступов является первичным, а применение более высоких доз может быть сопряжено с большим риском развития побочных эффектов.

Представляем собственные наблюдения применения сультиама у пациентов с эпилепсией и СДВГ.

Клинический случай 1

Пациентка М., 7 лет. Находилась под наблюдением с жалобами на атонические приступы, фокальные адверсивные, фациобрахиальные и билатеральные тонико-клонические приступы с частотой до нескольких раз в сутки, самокупирующиеся, длительностью до 1–3 мин.

Семейный анамнез по эпилепсии не отягощен.

Анамнез жизни. Перинатальный анамнез не отягощен. Ребенок от 1-й физиологичной беременности и родов, родилась доношенной. Раннее развитие по возрасту: ходит с 12 мес, фразовая речь после 18 мес.

Анамнез заболевания. Дебют приступов в 2,5 года. На фоне нарастающей частоты приступов отмечался регресс речевого и когнитивного развития, усилились симптомы гиперактивности с дефицитом внимания.

Фармакологический анамнез. Вальпроат + леветирацетам – без эффекта. Леветирацетам + ламотриджин – без динамики, появилась петехиальная сыпь. Вальпроат + леветирацетам + дексаметазон (3 нед) – положительная динамика в отношении приступов и показателей ЭЭГ, с последующим возобновлением приступов. Вальпроат + леветирацетам + этосуксимид – без динамики, у пациентки отмечены вялость, нарушения сна. На фоне дуотерапии (леветирацетам + этосуксимид) с введением гормональной терапии (гидрокортизон) приступы купировались, отмечалась положительная динамика по когнитивному развитию, речи. Спустя 1 год после гормональной терапии сохранялась эпилептиформная активность по данным ЭЭГ, сохраняется гиперактивное поведение.

Объективный статус. Дискоординация движений, избирательность понимания инструкций, часто отвлекается от задания. Интеллект снижен. Обучается индивидуально по коррекционной программе 7.2; с программой не справляется.

Клинический диагноз. Эпилептическая энцефалопатия. Синдром псевдо-Леннокса, рефрактерное течение. Синдром статико-моторной недостаточности. Когнитивные нарушения. Синдром гиперактивности.

Дополнительные методы исследования. Магнитно-резонансная томография: без структурной патологии. Видеоэлектроэнцефалографический мониторинг сна (январь 2024 г.) на фоне терапии леветирацетамом в дозе 30 мг/кг/сут (через 1 год после гормональной терапии): регистрируются региональная продолженная эпилептиформная активность в виде роландических спайков в левой центрально-височной области и независимый очаг в височной области справа (рис. 1).

 

Рис. 1. Фрагмент электроэнцефалограммы сна пациентки М., 7 лет. Региональная продолженная эпилептиформная активность в левой центрально-височной области и независимый очаг в височной области справа

Fig. 1. Fragment of the sleep electroencephalogram of patient M., female, 7 years old. Regional continuous epileptiform activity in the left central-temporal region and an independent focus in the temporal region on the right

 

С целью коррекции гиперактивности в терапию был введен сультиам 5 мг/кг/сут на фоне приема леветирацетама с последующим переходом на монотерапию сультиамом 5 мг/кг/сут, с положительной динамикой по данным ЭЭГ в виде снижения представленности эпилептиформной активности (рис. 2) и улучшением поведения.

 

Рис. 2. Видеоэлектроэнцефалографический мониторинг от мая 2024 г. Редкие отдельные низкоамплитудные заостренные волны, по морфологии напоминающие роландические спайки, в правой центрально-теменной области

Fig. 2. Videoelectroencephalographic monitoring from May 2024. Rare individual low-amplitude sharp waves, morphologically reminiscent of rolandic spikes, in the right central-parietal region

 

Оценка СДВГ по шкале ADHD–DSM–IV (версия для родителей) на фоне дуотерапии (леветирацетам 30 мг/кг + сультиам 5 мг/кг): СДВГ – 34, гиперактивность – 18, дефицит внимания – 16 баллов. Согласно характеристикам педагогов и родителей, отмечена положительная динамика по поведению.

Заключение: добавление сультиама уменьшило выраженность симптомов СДВГ на 20 %.

Клинический случай 2

Пациентка А., 9 лет. Родители обратились с жалобами на регресс когнитивных функций у ребенка в течение последнего года: трудности усвоения школьной программы, низкий темп чтения, счета, аграмматизмы в речи, долго запоминает материал. Требуется внешний контроль взрослых при выполнении школьных заданий и в быту. Забывает пройденный материал. Трудности ориентировки во времени; часто теряется в пространстве. Внимание рассеянное, моторная неловкость. В поведении спокойная. Коммуникабельная, но трудно поддерживает контакт со сверстниками (трудности понимания речи, удержания диалога). Приступов никогда не было.

Семейный анамнез по эпилепсии не отягощен.

Анамнез жизни. Ребенок от 2-й, нормально протекавшей беременности, старшая сестра здорова. Роды в срок, масса тела при рождении 3700 г. Раннее моторное и речевое развитие по возрасту.

Анамнез заболевания. Жалобы на когнитивные и речевые нарушения появились в последние 1,5 года.

Объективный статус. Моторная неловкость при ходьбе, легкая дискоординация движений. Интеллектуальные нарушения (обучается по программе 2-го класса общеобразовательной школы, с программой не справляется). Занимается с нейропсихологом в течение последнего года 1–2 раза в неделю индивидуально, без эффекта. Регресс когнитивных функций замечают родители, педагоги и нейропсихолог.

Дополнительные методы исследования. Магнитно-резонансная томография: без структурной патологии. Видеоэлектроэнцефалографический мониторинг сна: продолженная диффузная спайк-волновая активность во время сна до терапии АЭП (рис. 3).

 

Рис. 3. Фрагмент электроэнцефалограммы сна пациентки А., 9 лет. Продолженная диффузная спайк-волновая активность во время сна до терапии антиэпилептическими препаратами

Fig. 3. Fragment of the sleep electroencephalogram of patient A., female, 9 years old. Continued diffuse spike-wave activity during sleep before therapy with antiepileptic drugs

 

Назначен сультиам в дозе 7 мг/кг/сут. Принимала препарат с ноября 2024 г. по апрель 2025 г., после чего терапию самостоятельно прекратили.

На фоне приема препарата девочка стала более собранной, по оценкам нейропсихолога, лучше усваивала материал. Гиперактивность сохранялась. На фоне прекращения приема препарата из-за его отсутствия в аптечной сети педагоги и родители отмечают повторный регресс когнитивных функций и поведения до исходного уровня (до лечения сультиамом).

Оценка СДВГ по шкале ADHD–DSM–IV (версия для родителей):

• исходно, до терапии сультиамом: СДВГ – 39, дефицит внимания – 23, гиперактивность – 16 баллов;
• на фоне терапии сультиамом: СДВГ – 27, дефицит внимания – 12, гиперактивность – 15 баллов;
• после отмены препарата: СДВГ – 40, дефицит внимания – 19, гиперактивность – 21 балл.

Клинический диагноз. Эпилептическая энцефалопатия со спайк-волновой активацией во сне. СДВГ.

В настоящее время девочка учится в 3-м классе по общеобразовательной программе, по решению психолого-медико-педагогической комиссии в последние 2 мес обучения предложен перевод на адаптированную коррекционную программу с последующим дублированием программы 3-го класса.

В терапию рекомендовано повторно ввести сультиам в дозе 7–10 мг/кг/сут под контролем ЭЭГ и оценки когнитивных функций.

Заключение: сультиам снижал проявления СДВГ у пациентки на 30–35 %.

Выводы

Сочетание эпилепсии и СДВГ требует индивидуального подхода к лечению. Важен баланс между контролем приступов и коррекцией поведенческих и когнитивных нарушений. В большинстве случаев при правильном подборе терапии качество жизни пациентов значительно улучшается. Факторы риска наличия СДВГ у детей с эпилепсией включают нарушения развития, плохой контроль над приступами, академическую неуспеваемость, депрессию и тревожность. Нарушения внимания и поведения связаны с эпилепсией, действием АЭП (особенно при политерапии). Скрининг СДВГ следует проводить с 6 лет при установлении диагноза «эпилепсия», повторять ежегодно и после смены АЭП. Рекомендован опросник SDQ. Следует избегать политерапии при возрастзависимых формах, ограничить применение АЭП, усугубляющих проблемы с вниманием и поведением у детей с СДВГ. Сультиам может рассматриваться как АЭП первой линии терапии у пациентов с фокальной эпилепсией и СДВГ, особенно у пациентов с эпилептиформной активностью по типу роландических спайков, включая эпилептические энцефалопатии со спайк-волновой активацией во сне.

 

Приложение 1

Supplement 1

Опросник «Сильные стороны и трудности» Р. Гудмана для оценки поведения у детей с 3 до 17 лет, рекомендованный Международной противоэпилептической лигой для оценки у детей с эпилепсией (заполняется родителями)

R. Goodman’s Strengths and Difficulties Questionnaire for assessing behavior in children aged 3 to 17 years, recommended by the International League Against Epilepsy for assessing in children with epilepsy (to be completed by parents)

Утверждение о ребенке Statement about a child	Неверно Not true	Отчасти Somewhat true	Верно Certainly true
1. Внимателен к чувствам других людей 1. Considerate of other people’s feelings	0	1	2
2. Неугомонный, слишком активный, не может долго оставаться спокойным 2. Restless, overactive, cannot stay still for long	0	1	2
3. Часто жалуется на головные боли, боли в животе,тошноту 3. Often complains of headaches, stomach-aches or sickness	0	1	2
4. Охотно делится с другими детьми (угощением, игрушками, карандашами и т. д.) 4. Shares readily with other children, for example toys, treats, pencils	0	1	2
5. Часто испытывает состояние повышенного раздражения, гнева 5. Often loses temper	0	1	2
6. Склонен к уединению, часто играет один 6. Rather solitary, prefers to play alone	0	1	2
7. Обычно послушен, подчиняется требованиям взрослых 7. Generally well behaved, usually does what adults request	2	1	0
8. Часто выглядит беспокойным, озабоченным 8. Many worries or often seems worried	0	1	2
9. Пытается помочь, если кто-нибудь расстроен, обижен или болен 9. Helpful if someone is hurt, upset or feeling ill	0	1	2
10. Постоянно ерзает и вертится 10. Constantly fidgeting or squirming	0	1	2
11. Имеет по крайней мере одного хорошего друга 11. Has at least one good friend	2	1	0
12. Часто дерется с другими детьми или задирает их 12. Often fights with other children or bullies them	0	1	2
13. Часто чувствует себя несчастным, унылым, готов расплакаться 13. Often unhappy, depressed or tearful	0	1	2
14. Обычно нравится другим детям 14. Generally liked by other children	2	1	0
15. Легко отвлекается, внимание рассеянное 15. Easily distracted, concentration wanders	0	1	2
16. В новой обстановке нервозный, надоедливый, легко теряет уверенность 16. Nervous or clingy in new situations, easily loses confidence	0	1	2
17. Добр к младшим детям 17. Kind to younger children	0	1	2
18. Часто врет, обманывает 18. Often lies or cheats	0	1	2
19. Другие дети дразнят или задирают его 19. Picked on or bullied by other children	0	1	2
20. Часто вызывается помочь другим (родителям, учителям, детям) 20. Often volunteers to help others (parents, teachers, other children)	0	1	2
21. Хорошо подумает, прежде чем действовать 21. Thinks things out before acting	2	1	0
22. Крадет вещи из дома, из школы, из других мест 22. Steals from home, school or elsewhere	0	1	2
23. Более успешные отношения со взрослыми, чем с детьми 23. Gets along better with adults than with other children	0	1	2
24. Характерны страхи, легко пугается 24. Many fears, easily scared	0	1	2
25. Выполняет задания от начала до конца, внимателен и сосредоточен 25. Good attention span, sees chores or homework through to the end	2	1	2

 

Оценка вопросов

Evaluation of questions

Шкала Scale	Вопросы Questions	Норма Normal	Погранично Borderline	Отклонение Deviation
Просоциальное поведение Prosocial behavior	1, 4, 9, 17, 20	0–11	12–15	16–40
Эмоциональные симптомы (дистресс) Emotional symptoms (distress)	3, 8, 13, 16, 24	0–4	5	6–10
Проблемы с поведением Behavioral problems	5, 7, 12, 18, 22	0–2	3	4–10
Гиперактивность Hyperactivity	2, 10, 15, 21, 25	0–5	6	7–10
Проблемы со сверстниками Problems with peers	6, 11, 14, 19, 23	0–3	4	0–10
Общее число проблем Total number of problems	2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25	0–10	5	0–4

 

¹ Гипервентиляция вызывает абсансные приступы у большинства нелеченых детей с детской абсансной эпилепсией. Ребенку предлагают глубоко и часто дышать через рот в течение 3 мин. Процедура проводится под контролем электроэнцефалографии, чтобы зафиксировать генерализованные пик-волновые разряды или клинические абсансы. В большинстве случаев достаточно проведения пробы в течение 90 с [32].

² Steinhoff B., Bast T. Compendium Antiepileptic Drugs. Berlin: Deutsche Gesellschaft für Epileptologie; 2019/2020.

About the authors

T. R. Tomenko

Ural Federal University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin; Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia; “European Medical Center “UMMC-Health” LLC

Author for correspondence.
Email: trtomenko@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-0652-1996
Russian Federation, 19 Mira St., Yekaterinburg, 620002; 3 Repina St., Yekaterinburg, 620028; 113 Sheynkmana St., Yekaterinburg, 620144

E. D. Belousova

Y.E. Veltishev Research and Clinical Institute for Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: trtomenko@ya.ru
ORCID iD: 0000-0003-3594-6974
Russian Federation, 2 Taldomskaya St., Moscow, 125412

N. A. Ermolenko

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Ministry of Health of Russia

Email: trtomenko@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-7197-6009
Russian Federation, 10 Studencheskaya St., Voronezh, 394036

M. Y. Dorofeeva

Y.E. Veltishev Research and Clinical Institute for Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: trtomenko@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-7879-315X
Russian Federation, 2 Taldomskaya St., Moscow, 125412

A. V. Markin

Y.E. Veltishev Research and Clinical Institute for Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: trtomenko@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-9510-4918
Russian Federation, 2 Taldomskaya St., Moscow, 125412

References

Supplementary files