Rett syndrome: differential diagnosis of epileptic and non-epileptic conditions. Review of foreign literature

Full Text

Введение

Синдром Ретта (СР) (OMIM: 312750) – прогрессирующее наследственное заболевание нервной системы с ранним дебютом, впервые описанное в 1966 г. Андреасом Реттом (Andreas Rett) у 22 девочек с общей клинической картиной (прогрессирующая церебральная атрофия, стереотипии, нарушение походки, умственная отсталость). СР встречается примерно у 1 из 10–15 тыс. живорожденных девочек [12, 60, 77].

Генетические основы

Генетические основы СР были открыты значительно позднее описания самого заболевания – в 1999 г. Ген СР, MECP2, имеет Х-сцепленное наследование. Он незаменим для нормальной работы нейронов [2]. Функция MECP2 – подавлять и архивировать транскрипцию ядерной ДНК. У 95 % пациенток с классическим СР описано > 800 различных мутаций MECP2 (RettBASE: MECP2 Variation Database: http://mecp2.chw.edu.au/) [12, 46, 74]. Выделяют также атипичные варианты: СР с ранним дебютом эпилепсии, связанный c мутациями в гене CDKL5 (Xp22; OMIM: 300203), и врожденный СР, который связан с мутацией гена FOXG1 (14q12; OMIM: 164874) [3, 37]. В данном обзоре мы рассматриваем типичный СР с мутациями в гене МЕСР2, поэтому другие варианты не обсуждаются далее в этой статье.

Патогенез

MECP2 регулирует другие гены в эмбриогенезе нервной системы (эпигенетический импринтинг), поэтому сложно четко определить связи, включающие ген MECP2, и предсказать прогноз его дисфункции [12, 59]. Основные причины патологического развития нейронов и эпилепсии при СР:

• нарушение функции белка тубулина, которое приводит к аномалиям цитоскелета (характерно для СР и синдрома Ангельмана) [16];
• нарушение биосинтеза холестерина (при СР и синдроме Смита–Лемли–Опитца). Считается причиной аутизма и пороков развития [41];
• нарушение нейрональных связей, которые участвуют в развитии нервной системы и работе синапсов. Считается причиной умственной отсталости [39];
• дисбаланс нейромедиаторов: гамма-аминомасляной кислоты, глутамина и дофамина. Считается причиной аутистического поведения, эпилептических приступов, двигательных и дыхательных нарушений (при СР с аутизмом и болезни Паркинсона) [43].

Диагностические критерии, течение и классификация синдрома Ретта

Диагностические критерии клинической диагностики СР были опубликованы в 2002 г. и пересмотрены в 2010 г. [27].

Необходимые критерии диагноза СР¹:

• нормальный пре- и перинатальный анамнез;
• развитие в норме до 6 мес (возможна задержка с рождения);
• окружность головы в норме при рождении;
• постнатальное замедление прироста головы;
• утрата мануального праксиса в промежутке от 6 мес до 2,5 года, по времени совпадающая с нарушением коммуникации и социального общения;
• развитие тяжелых нарушений моторики, речи и психомоторного развития;
• стереотипии в руках (по типу мытья, потирания, хлопанья, потряхивания и пр.), возникающие после утраты мануального праксиса;
• атаксия при ходьбе и функциональная апраксия/атаксия в возрасте 4 лет.

Поддерживающие критерии:

• нарушения дыхания: периодическое апноэ во время бодрствования, периодическая гипервентиляция, периоды задержки дыхания, принудительное изгнание воздуха или слюны;
• нарушения на электроэнцефалограмме: замедление основной активности и периодическое ритмическое замедление. Эпилептиформные разряды с клиническими эпилептическими приступами или без них;
• эпилептические приступы;
• спастичность, часто с сопутствующим развитием мышечной атрофии и дистонии. Нарушение сна с раннего детства. Периферические вазомоторные нарушения. Прогрессирующий сколиоз или кифоз;
• задержка роста;
• маленькие и холодные стопы и кисти.

Диагностические критерии типичного (классического) СР (2010) [46]:

1. Период регресса с последующим восстановлением или стабилизацией².
2. Все основные критерии и все критерии исключения.
3. Поддерживающие критерии не требуются, но они часто отмечаются при типичном СР.

Диагностические критерии атипичного (вариантного) СР:

1. Период регресса с последующим восстановлением или стабилизацией².
2. Не менее 2 из 4 основных критериев или 5 из 11 поддерживающих критериев.

Основные критерии:

1. Частичная или полная утрата приобретенных навыков целенаправленной деятельности рук (здесь в качестве синонима употребляется термин «утрата мануального праксиса»).
2. Частичная или полная утрата приобретенной экспрессивной речи³.
3. Нарушения походки: расстройство (диспраксия) или отсутствие способности ходить.
4. Стереотипные движения рук, такие как скручивание/сжимание рук, хлопанье/постукивание, автоматизмы рта и мытья/потирания.

Критерии исключения типичного СР:

1. Повреждение головного мозга в пери- или постнатальном периоде, нейрометаболические заболевания, инфекции, травмы, которые вызывают неврологические симптомы⁴.
2. Нарушение психомоторного развития в первые 6 мес жизни⁵.

Критерии, подтверждающие атипичный СР⁶:

1. Нарушения дыхания в бодрствовании.
2. Бруксизм в бодрствовании.
3. Нарушение режима сна.
4. Аномальный мышечный тонус.
5. Периферические вазомоторные нарушения.
6. Сколиоз/кифоз.
7. Задержка роста.
8. Маленькие холодные кисти и стопы.
9. Неуместные приступы смеха/крика.
10. Снижение реакции на боль.
11. Интенсивное зрительное общение – «указание взглядом».

 

Течение и классификация СР [46]:

Рождение	Нормальное развитие
6 мес	Стадия I – ранние проявления: замедление прироста головы; гипотония, задержка моторного развития; утрата мануального праксиса и речи; утрата глазного контакта, социальных взаимодействий, интереса к игрушкам.
1 год
		Стадия II – быстрый регресс: аутистическое поведение; интеллектуальные нарушения; приобретенная микроцефалия; дыхательные нарушения; стереотипии в руках, двигательные нарушения.
2 года
	Стадия III – плато: эпилептические приступы; вегетативные нарушения; улучшаются поведение, глазной контакт и мелкая моторика. Большинство пациенток с СР остаются на этой стадии бóльшую часть жизни.
3 года
4 года		Стадия IV – поздние моторные нарушения: снижение/утрата самостоятельного передвижения; спастичность/дистония; навыки коммуникации, мелкой моторики остаются стабильными; сколиоз.
5 лет
10 лет
Старше 20 лет

 

Нейрофизиологическая диагностика

Нейрофизиологические методики играют важную роль в диагностике СР.

Патологические изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ), в том числе эпилептиформная активность, встречаются у большинства пациенток и отражают стадийность течения заболевания в разные возрастные периоды. Изменения ЭЭГ не зависят от типа мутации гена MECP2. Эпилептиформная активность на ЭЭГ регистрируется вне зависимости от наличия или отсутствия эпилепсии и эпилептических приступов [49, 73].

Аналогично стадиям СР D. G. Glaze и соавт. создали классификацию электроэнцефалографических изменений при СР [21]:

• стадия I: раннее начало (6–18 мес). До 18 мес ЭЭГ обычно в норме, хотя в некоторых случаях может наблюдаться замедление основной активности;
• стадия II: быстрый регресс (18 мес – 4 года). Появление региональной эпилептиформной активности в центральных областях в виде комплексов острая–медленная волна, спайк–волна, нередко соответствующих по морфологии роландическим спайкам (доброкачественные эпилептиформные паттерны детства, доброкачественные эпилептиформные разряды детского возраста). Региональные разряды возникают во время фазы медленного сна, а затем в бодрствовании, нередко на фоне нормальной корковой ритмики, при этом ЭЭГ может напоминать фокальную возрастзависимую эпилепсию с центрально-темпоральными спайками [51]. Согласно E. A. Garofalo и соавт., такое раннее вовлечение моторной коры в патологический процесс коррелирует с регрессом моторных навыков и дебютом эпилептических приступов [19];
• cтадия III: плато. Отмечается постепенное замедление и регресс физиологических ритмов бодрствования и паттернов сна. В центральных областях регистрируется продолженная ритмическая тета-активность. Представленность эпилептиформной активности нарастает. Мультирегиональные эпилептиформные разряды и генерализованные медленные спайк-волновые разряды регистрируются как в бодрствовании, так и во сне. Сон нарушен. В этот период наблюдается более выраженный во сне паттерн билатерально-синхронных вспышек псевдопериодической ритмичной дельта-активности, возможно, подкоркового происхождения [28];
• стадия IV: поздние двигательные нарушения (старше 10 лет). По данным E. Niedermeyer и соавт., характерными признаками ЭЭГ являются отсутствие основного ритма и выраженное замедление фоновой активности [48, 49]. Также регистрируется ритмичное дельта-замедление, акцентуированное в лобно-центральных областях. Несмотря на регресс эпилептических приступов, на ЭЭГ сохраняются мультирегиональная эпилептиформная активность в бодрствовании и почти непрерывная генерализованная медленная спайк-волновая активность во время сна.

В соответствии с определением A. T. Berg и соавт. (2001) [7] у большинства пациенток клиническая стадия совпадает с электроэнцефалографической стадией [44].

Ритмичная тета-активность (4–6 Гц) в центральной или теменной области регистрируется на ЭЭГ по мере прогрессирования заболевания [47]. E. Niedermeyer и S. Naidu высказывают предположение о том, что этот ритм является свидетельством повышенной возбудимости моторной или сенсомоторной области и наличия расторможенной, дисфункциональной моторной коры вследствие первичной дисфункции лобных долей [20, 47]. Об этом также свидетельствуют гигантские кортикальные пики соматосенсорных вызванных потенциалов у пациенток с эпилептиформной активностью в центральных областях [36, 78].

Эпилептиформная активность регистрируется у большинства пациенток с СР (до 97 %), при этом эпилептические приступы наблюдаются у меньшего числа девочек – около 29 % [23]. Также не отмечено четкой взаимосвязи между наличием эпилептиформной активности и тяжестью течения заболевания и его прогрессированием. Общее замедление фоновой ритмики с нарастанием амплитуды, а также преобладание медленных частот сенсомоторного ритма коррелируют с выраженностью нарушений когнитивных функций, целенаправленной мануальной активности и ходьбы, с тяжестью гипервентиляционных пароксизмов [56]. С большей тяжестью заболевания по мере взросления пациенток связано также снижение амплитуды кортикальных пиков зрительных вызванных потенциалов, длиннолатентных акустических вызванных потенциалов при сохранных показателях амплитуд и латентностей периферических и стволовых пиков, межпиковых интервалов, что также свидетельствует о кортикальной дисфункции в патогенезе заболевания [36]. Выявленные изменения могут использоваться как биомаркеры при объективной оценке тяжести заболевания и эффективности таргетной терапии [62].

Отдельные клинические проявления

Двигательные нарушения. Стереотипии. В литературе встречаются различные определения стереотипий [31]. S. Barry и соавт. определили стереотипии как «повторяющиеся, нефункциональные движения, вокализации или поведенческие акты, которые присутствуют в течение более 4 нед, нарушают повседневную активность или наносят вред пациенту и не связаны с навязчивостями и тиками» [5]. У большинства пациенток с СР (97,6 %) имеется > 1 стереотипа, а у 32 % – 5 и более различных стереотипов. T. Temudo и соавт. разделили стереотипии в руках у пациенток с СР на 15 паттернов (мытье, хлопанье в ладоши, соединенные руки в рот, рука в рот по отдельности, выдергивание волос, «счет монет», одна рука за шеей, щелканье пальцами, перекрещивание 2 или 3 пальцев, взмахи руками, постукивание, вращение рук, взгляд сквозь руки, повторяющиеся ритмичные сгибания рук); наиболее частые стереотипии – по типу мытья рук [71]. P. Carter и соавт. также описали 15 аналогичных категорий стереотипий рук, а скручивание по средней линии наблюдалось у 59,0 % всех пациенток. В 87,6 % (170 из 194) случаев выявлялись факторы, уменьшающие выраженность стереотипий. Стереотипии в основном усиливались при недовольстве (63,8 %, 104 из 163 случаев) или удовольствии (48,5 %, 79 из 163 случаев) и уменьшались при засыпании (43,5 %, 74 из 170 случаев), успокоении (30,0 %, 51 из 170 случаев), концентрации на чем-либо (29,4 %, 50 из 170 случаев) или во время приема пищи (24,1 %, 41 из 170 случаев) [10]. Другие авторы упоминают стереотипии пальцев рук, туловища, ног и полости рта [13, 17, 68–71, 75]. Стереотипные вокализации (повторяющиеся звуки, cлова или фразы) описаны у 5 из 83 пациенток [68, 70]. Бруксизм отмечен у 128 из 155 пациенток [70, 71, 75]. Стереотипии эволюционируют с возрастом. T. Temudo и соавт. отметили, что количество стереотипий значительно снизилось через 5 лет после старта заболевания [71], особенно после 10 лет [70]; они объяснили этот факт тем, что «пациенты становятся гипокинетическими и ригидными» [70]. «Более простые и медленные с возрастом» стереотипии они объясняют повышением ригидности пациенток. S. Naidu и соавт. обнаружили, что у 9 пациенток моющие движения рук, гипервентиляция и бруксизм сохранялись, хотя и менее интенсивно, в возрасте от 15 до 34 лет [45]. Y. Nomura и соавт. описали изменение скорости и сложности стереотипных движений с возрастом: они быстрые и сложные в раннем детстве и постепенно становятся медленнее и однообразнее [52]. Наконец, A. M. Kerr и соавт. указали на эволюцию стереотипий: от рук, сведенных вместе, в младшем возрасте – к раздельным движениям у подростков и взрослых [38]. Также были описаны интересные закономерности у пациенток со стереотипными движениями рук и с роландическими спайками в центральных областях: блокирование спайков при ритмичных хлопках в ладоши, а также их провокация ритмичными постукиваниями пальцев друг о друга. Вероятно, в основе этих феноменов лежат функциональные механизмы, сходные с подавлением сенсомоторного ритма при активных движениях, с возникновением высокоамплитудных экзальтированных соматосенсорных вызванных потенциалов в гипервозбудимой сенсомоторной коре [26, 42, 48]. Клиническое значение этих феноменов окончательно не выяснено, хотя M. Roche и соавт. указывают на рефлекторные эпилептические приступы, вызванные похлопыванием рук [61].

Нарушения дыхания. Аритмичное нерегулярное дыхание относится к частым проявлениям СР. Как правило, нарушения дыхания появляются на II и III стадиях заболевания, в бодрствовании протекают по типу апноэ, гипервентиляции, задержки дыхания, дыхания Вальсальвы и вздутия живота. Во время сна отмечаются храп и обструктивные апноэ [38]. Нарушения дыхания провоцируют прерывистую гипоксию и окислительный стресс, могут быть настолько выраженными, что влияют на качество жизни ребенка, а также могут выступать основным фактором внезапной смерти [63]. Нарушения дыхания при СР имеют свои особенности и являются, вероятно, следствием центральной вегетативной дизрегуляции. Так, после апноэ или задержки дыхания отмечается продолжающееся раздувание легких, при этом частота сердечных сокращений сначала снижается, а затем нарастает, и тахикардия сохраняется после восстановления дыхания. Гипервентиляция, по-видимому, генерируется по центральному механизму, поскольку она не вызвана косвенно гиперкапнией или гипоксией, предшествующим апноэ и нерегулярным дыханием [51]. Реакции на гиперкапнию, вероятно, зависят от мутаций MЕCP2 [79]. Нечувствительность к легкой гиперкапнии может привести к периодическому чередованию гипо- и гипервентиляции, что является отличительной чертой нарушений дыхания при СР [53]. Провоцирующими факторами для нарушения дыхания являются пробуждение и смена позы. В этот период активизируются двигательные стереотипии, апноэ могут сопровождаться дрожью, позой опистотонуса, поэтому общая картина напоминает фокальный моторный приступ. Крайне важно дифференцировать такое поведение от эпилептических приступов с помощью видеоэлектроэнцефалографического мониторинга (ВЭМ), чтобы избежать ненужного назначения противосудорожных препаратов [59]. Во время эпизодов апноэ или гипервентиляции на ЭЭГ, как правило, регистрируется диффузное дельта-замедление без иктальных паттернов [17, 64].

Спастичность. Согласно описанию А. Ретта, спастичность нижних конечностей у пациенток отмечалась в 100 % случаев. В дальнейшем разные авторы по-разному описывали двигательные нарушения: «признаки дисфункции кортикоспинального тракта», «ригидность», «гипертоническая ригидность», «спастичность» [38, 45, 52, 67]. D. Hirano и соавт. описали спастичность у 52 % пациенток с СР в возрасте от 16 до 30 лет и старше, несколько чаще – в группе пациенток старше 30 лет (61 %) [31]. Наличие неуточненных «пирамидных симптомов» было обнаружено T. Temudo и соавт. у 28,3 % пациенток в возрасте от 4 до 14 лет [71], описана гиперрефлексия у 49-летней женщины с СР [61]. Неуточненный «гипертонус» также описан у 22 % пациенток с СР [76]. Было обнаружено, что классический СР с мутациями в гене MECP2 характеризуется большей степенью спастичности и дистонии (45,8 %) по сравнению с атипичным СР (40,5 %). Также при типичном СР преобладает атаксия (35,6 %) [72].

Дистония. При СР также отмечается дистония [18, 30, 38]. A. M. Kerr и соавт. описали «выкручивающие движения», или дистонию, у 63,1 % пациенток в возрасте от 4 до 13 лет [38]. Постуральная ригидность наблюдалась на первом году жизни у 11 из 22 пациенток с СР в возрасте до 6 мес жизни [17], а также у 6 из 10 пациенток в возрасте от 13 до 55 лет [64]. Фокальная и сегментарная дистония, по-видимому, чаще встречалась при миссенс-мутациях (41,7 %, 25 из 60 случаев). Описаны дистонические позы дистальных отделов конечностей: у взрослой пациентки 49 лет [61] и у пациентки 19 мес до периода регресса [69]. У 3 из 4 пациенток с мутацией R294X на ранних стадиях заболевания наблюдалась фокальная или сегментарная дистония, а также ригидная походка с широкой опорой [74]. S. S. Abraham и соавт. описывают оральную апраксию, связанную с повторяющимися дистоническими движениями языка, которые возникали одновременно с приемом пищи у 18 (78 %) из 23 пациенток в возрасте 1–5 лет [1]. Видеофлюороскопия глотания у этих пациенток выявила гиперкинезы по типу перекатывании языка, как при болезни Паркинсона. Y. Nomura и соавт. отметили неестественную, дистоническую, позу рук и пальцев (нет данных о распространенности), связанную с выраженными стереотипиями рук, появляющимися в возрасте от 8 мес до 3 лет [52]. P. M. Fitzgerald и соавт. специально исследовали экстрапирамидные синдромы в группе из 32 пациенток в возрасте от 30 мес до 28 лет, обратившихся в специализированную клинику по расстройствам движений. Дистония наблюдалась у 19 из 32 пациенток, причем эта доля увеличивалась с возрастом. Наиболее часто поражались дистальные отделы нижних конечностей, несколько реже следовала генерализованная дистония, еще реже встречалась фокальная дистония обеих стоп [18].

Тремор. У пациенток с СР описано дрожание головы в положении лежа на животе в течение первого месяца жизни [17, 64, 68, 71, 75]. Мелкоамплитудный тремор при стереотипиях рук или тремор всего тела с гипервентиляцией или без нее также был зарегистрирован в 3 других наблюдениях СР без конкретных подробностей о распространенности [45, 52, 53]. Тремор не был выявлен у пациенток P. M. Fitzgerald и соавт. [18]. C. Einspieler и соавт. сообщили о высокой частоте тремора в выборке из 22 пациенток в возрасте до 6 мес, которым позднее был установлен диагноз СР; описан низкоамплитудный и высокочастотный тремор в одной или обеих руках, независимый от плача или волнения, или медленный тремор обеих рук в позе с поднятыми вверх руками [17]. T. Temudo и соавт. описали не только кинетический, но и постуральный тремор в 48,3 % (29 из 60) случаев. Постуральный тремор преимущественно отмечался у ригидных и акинетичных девочек с СР, особенно у пациенток с укороченными мутациями, через 5 лет после дебюта заболевания [71]. Тремор покоя и постуральный тремор верхних конечностей описаны у девочки 8 лет с миссенс-мутацией гена MECP2 (R133C) [68]. «Неуточненный тремор» диагностирован у 33 % (4 из 12) пациенток (подростков и взрослых, в возрасте 14–31 год) с различными мутациями MECP2 (R306C, R133C, R106W) [8].

Миоклонус описан в 2 статьях у 21 из 42 пациенток с СР [18, 24], у 5 из 72 пациенток [70, 75]. P. M. Fitzgerald и соавт. описали миоклонус головы и туловища у 11 (34 %) из 32 пациенток [18]. R. Guerrini и соавт. отметили мультифокальный миоклонус в дистальных отделах конечностей у 9 (90 %) из 10 пациенток в возрасте от 3 до 20 лет [24]. Нейрофизиологические исследования показали, что у этих пациенток наблюдался характерный паттерн кортикального рефлекторного миоклонуса [24]. Кроме того, в 1 случае была описана миоклоническая атаксия конечностей (миоклонус-атаксия). B. Hagberg и соавт. описали миоклонус в сочетании с тремором у 4 из 12 пациенток старше 14 лет [27]. Миоклонус верхних и нижних конечностей, преимущественно дистальных отделов, описан у 5 из 8 пациенток с классическим СР [15]. На электромиограмме у всех наблюдался кортикальный, мультифокальный и аритмичный миоклонус, возникающий как во время бодрствования, так и во сне.

Хореоатетоз был описан у 18 из 51 пациентки с СР в 2 работах [18, 38]. Преимущественно дистальный хореоатетоз наблюдался у 4 из 32 пациенток в возрасте до 4 лет [18], с «толчковыми или хореиформными движениями» туловища и конечностей – у 14 из 19 пациенток в возрасте от 3 до 13 лет [38].

Гипокинетические двигательные расстройства, включая гипомимию, ригидность и брадикинезию, были описаны только в 1 исследовании [18]. Гипомимия наблюдалась у 20 из 32 пациенток. Ригидность разной степени и брадикинезия отмечены у 14 и 13 из 32 пациенток соответственно. Ригидность встречалась в любом возрасте, но чаще у девочек старше 4 лет. P. Humphreys и соавт. сообщают о частоте, течении и локализации поражения при прогрессирующей паркинсонической ригидности у детей, подростков и взрослых с типичным СР (в анализе участвовала 51 пациентка в возрасте от 2 до 20 лет) [32].

Эпилепсия при СР, по данным U. Steffenburg и соавт. [66], P. Huppke и соавт. [33], встречается c частотой от 50 до 90 %. Эпилептические приступы наблюдаются у 90 % девочек с СР, в подростковом возрасте эпилепсия встречается реже – в 20–30 % случаев [12]. Эпилептические приступы чаще возникают в III клинической стадии заболевания [50]. При СР могут присутствовать все типы приступов без характерной семиологии «первого приступа» [6]. Основная сложность состоит в диагностике эпилептических приступов, поскольку трудно различить эпилептические приступы, гиперкинезы и стереотипии. Согласно Австралийской базе данных, по С. Р. Jian и соавт. [35], предполагается, что возможными прогностическими факторами развития эпилепсии могут быть нарушения развития в первые 10 мес жизни и несформированность самостоятельной ходьбы. Определенные типы мутаций MECP2 обусловливают различную предрасположенность к эпилепсии [22]. Приступы дебютируют в возрасте от 2 до 4 лет [4]. Наиболее распространенные типы приступов включают фокальные моторные и немоторные, билатеральные тонико-клонические приступы, тонические и миоклонические, при этом абсансы и клонические приступы встречаются реже [6, 50, 66]. B. Cardoza и соавт. описали наличие как фокальных приступов (58 %), так и генерализованных (38 %); при этом фокальные приступы встречаются чаще [9]. Приступы могут провоцироваться лихорадкой, группироваться в серии, становиться реже в подростковом возрасте. По данным А. Nissenkorn и Е. Gak, по сравнению с общей популяцией ранние фебрильные судороги могут встречаться чаще при СР (12 % против 2–5 % в целом) [51]. В большинстве случаев приступы хорошо купируются противосудорожными препаратами. А. Dolce и соавт., а также Р. Huppke и соавт. рекомендуют избегать назначения барбитуратов и бензодиазепинов, которые снижают уровень психической активности и реакцию, создавая «псевдоухудшение» [14, 33]. Течение и тяжесть эпилепсии при СР различны, но, по данным литературы, можно сделать вывод о существовании некоторых закономерностей в возрастном спектре. Большинство приступов возникают в возрасте 2–5 лет (медиана начала – 4 года), при этом очень небольшая доля случаев отмечается в возрасте после 10 лет [40, 51, 55]. Начало эпилепсии обычно коррелирует с II–III клиническими стадиями, т. е. стадией быстрого регресса и плато [21]. Тяжесть эпилепсии часто имеет тенденцию к снижению после подросткового возраста, с уменьшением частоты приступов и в целом меньшим количеством билатеральных тонико-клонических приступов, даже у пациенток с рефрактерными приступами [40, 66].

Раннее начало приступов при СР требует тщательной генетической диагностики, поскольку более характерно для случаев атипичного СР (CDKL-5 и FOXG), при которых отмечаются инфантильные эпилептические спазмы, а также случаев рефрактерной миоклонической эпилепсии [4, 29, 51]. Редкость мутаций MECP2 у девочек с приступами на первом году жизни была подтверждена L. Jian и соавт. [35]. Более раннее начало эпилепсии не влияет на отдаленное течение самого СР [50]. Не выявлена корреляция между микроцефалией и тяжестью эпилепсии [22, 55, 66]. Тяжесть эпилепсии существенно не коррелирует с каким-либо конкретным типом приступов [66]. Эпилепсия чаще встречается у пациенток с миссенс-мутациями: p.T158M (74 % случаев) и p.R106W (78 % случаев), тогда как у пациенток с мутациями p.R255X или p.R306C эпилепсия наблюдалась реже [22, 54]. В исследовании международной когорты С. Р. Dolce и соавт. выявили, что пациентки с крупными делециями в целом имеют более тяжелый фенотип – более выраженные двигательные нарушения, мануальные стереотипии и нарушение общения [14, 22]. А. Nissenkorn и соавт. [51] сообщили, что начало приступов после 5 лет является хорошим прогностическим фактором для достижения контроля над ними.

Несмотря на частую встречаемость эпилепсии при СР, ее диагностика бывает затруднена, поскольку многие другие клинические проявления СР ошибочно принимают за эпилептические приступы, равно как и эпилептические приступы, подтвержденные электрографически, часто не распознаются родителями пациенток должным образом. Общая частота возникновения эпилепсии при СР, вероятно, переоценена. ВЭМ играет решающую роль в дифференциальной диагностике эпилептических и неэпилептических пароксизмальных состояний. В исследовании R. Guerrini и соавт. при ВЭМ у 389 пациенток было установлено, что только 48 % из них имели эпилептические приступы, в отличие от первоначально заявленных родителями 60 % [25]. Среди поведенческих пароксизмов, о которых сообщали родители пациенток, только треть могут быть связаны с возникновением иктальных паттернов на ЭЭГ [22].

В исследование D. G. Glaze и соавт. было включено 82 пациентки с СР в возрасте от 2 до 30 лет. По результатам исследования оказалось, что клинические события, которые родители считали приступами, в 42 % случаев не сопровождались эпилептиформной активностью в ходе ВЭМ. В то же время у 15 % пациенток с приступами в анамнезе имелись клинические проявления, коррелирующие с иктальными изменениями на ЭЭГ, но родители не считали их приступами. Кроме этого, у многих пациенток регистрировалась только эпилептиформная активность на ЭЭГ без иктальных событий [21].

P. S. Sousa и соавт. [65] описали бессудорожный эпилептический статус у 4 девочек с СР. Отмечались эпизоды замирания, цианоза, мануальных стереотипий и гипервентиляции. При синхронной записи ЭЭГ регистрировались непрерывная эпилептиформная активность в центро-теменной и височной областях (2 пациентки), генерализованная иктальная тета-активность (1 пациентка) и иктальный паттерн в виде генерализованной дельта-активности (1 пациентка). Бессудорожный эпилептический статус трудно диагностировать в целом, но при СР он, как правило, пропускается, поскольку его оценивают по клиническим проявлениям в виде усиления нарушений поведения.

Важным инструментом в дифференциальной диагностике эпилептических и неэпилептических пароксизмальных событий, верификации нарушений дыхания и сердечной деятельности, а также оценке эффективности терапии эпилепсии является полиграфический ВЭМ. В исследовании G. D’Orsi и соавт. выявленные миоклонические эпилептические приступы ошибочно диагностировались как двигательные расстройства и стереотипии. События, идентифицированные родителями как генерализованные тонико-клонические приступы, оказывались эпизодами двигательной активности с нарушением дыхания. У 4 из 8 пациенток была выявлена аггравация миоклонических приступов на фоне некорректной терапии. Гипервентиляция и апноэ во время бодрствования присутствовали у всех пациенток, в то время как центральное апноэ во сне было выявлено у 1 пациентки. Синусовая тахикардия и аритмии были зарегистрированы у 6 пациенток [15].

Заключение

Синдром Ретта сопровождается большим количеством стереотипных движений, которые часто ошибочно принимаются за приступы. В результате отмечается ложная фармакорезистентность – состояние, когда противосудорожные лекарства якобы неэффективны. Врач проводит их замену, пациентка с СР принимает во многих случаях несколько препаратов. А в ходе ВЭМ оказывается, что движения, которые ее родители считают приступами, таковыми не являются. Врач должен знать о существовании разнообразных стереотипий и разъяснять родителям разницу между эпилептическими приступами и неэпилептическими пароксизмами. Следует заметить, что на практике родители настолько фиксированы на стереотипиях детей, что не верят, что это не приступы. В таких случаях на помощь должен приходить семейный психолог. В связи со сложностью диагностики эпилепсии при СР мы рекомендуем проведение продолженного ВЭМ с фиксацией событий на видео. В то же время своевременно выявленные эпилептические приступы на ВЭМ, которые ранее считались неэпилептическими, могут изменить подход к проводимой терапии, течение заболевания и улучшить его прогноз. Грамотная диагностика предотвращает полипрагмазию и улучшает качество жизни пациентки и ее семьи.

В России существует объединение пациентов «Синдром Ретта» – организация, которая включает несколько тысяч русскоязычных членов не только из России, но и из других стран. Данная организация информационно поддерживает семьи пациентов с СР.

Ссылка на телеграм-канал для пациентов: https://t.me/+n5qdMerNNr5mMTMy.

¹ Диагноз ориентировочный до 2–5 лет.

² Поскольку мутации MECP2 в некоторых случаях выявляются до развития явных признаков регресса, диагноз «вероятный СР» следует ставить детям в возрасте до 3 лет, которые не потеряли никаких навыков, но в остальном имеют клинические признаки, характерные для СР. Такие пациенты должны проходить повторную диагностику каждые 6–12 мес для выявления признаков регресса. В случае развития у них регресса диагноз следует изменить на «типичный СР». Однако если к 5 годам у ребенка не наблюдается никаких признаков регресса, диагноз СР следует поставить под сомнение.

³ Утрата приобретенной речи относится к способности вербальной коммуникации в целом, а не только к утрате употребления отдельных слов или более сложных речевых конструкций. Таким образом, считается, что ребенок, который научился лепетать, а затем «замолчал», – утратил приобретенную речь.

⁴ Необходимы четкие доказательства (неврологическое или офтальмологическое обследование и магнитно-резонансная/компьютерная томография) того, что предполагаемое повреждение непосредственно привело к неврологическим нарушениям.

⁵ Психомоторное развитие грубо нарушено: не формируются такие навыки, как контроль головы, глотание, социальная улыбка. При СР часто встречаются легкая диффузная гипотония в течение первых 6 мес жизни, это не является исключающим критерием.

⁶ Если у пациента сформированы клинические проявления, это вспомогательные критерии. Большинство клинических проявлений имеют возрастную зависимость, давая о себе знать и становясь более явными в определенном возрасте. Таким образом, диагностика атипичного СР облегчается по мере взросления пациента. В раннем возрасте (до 5 лет), при наличии периода регресса и 2 основных критериев, но без 5 из 11 поддерживающих критериев, можно диагностировать «вероятно атипичный СР». Пациенты данной категории должны проходить повторное обследование по мере взросления с соответственным пересмотром диагноза.

About the authors

M. Y. Bobylova

Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy; Svt. Luka’s Institute of Child and Adult Neurology and Epilepsy

Author for correspondence.
Email: mariya_bobylova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6125-0618
Russian Federation, 5, 8 Nagornaya St., Troitsk, Moscow, 108842; 9 Akad. Anokhina St., Moscow, 119571

I. V. Okuneva

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care of the Moscow Healthcare Department; MEDSOYUZ LLC

Email: mariya_bobylova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3446-1203
Russian Federation, 3 Bolshaya Sukharevskaya Ploshchad, Moscow, 107045; 46 Pavlova St., Ryazan, 390000

A. N. Ulyakov

Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy; Russian Children Clinical Hospital – branch of the Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: mariya_bobylova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3054-7560
Russian Federation, 5, 8 Nagornaya St., Troitsk, Moscow, 108842; 117 Leninskiy Prospekt, Moscow, 119571

References

Supplementary files